[发明专利]一种基于甲萘醌结构的新型冠状病毒3CL蛋白酶抑制剂

说明书

本发明公开了一种抗新型冠状病毒的甲萘醌衍生物及其医药用途；所述化合物的结构如式(Ⅰ)所示：其中，R为氢原子、甲基、乙酰基或羟基，R₁为氢、甲氧基、苄氧基或苯甲酰氧基团。本发明所公开的化合物可抑制2019‑nCoV新型冠状病毒的3CL水解酶，并具有抗新型冠状病毒的活性。体外活性测定实验表明，部分化合物在1μM浓度下，其酶抑制率达90％以上,显著优于阳性对照药物紫草素。细胞水平的毒性测试实验结果表明，本发明的甲萘醌及其衍生物，对于宿主正常细胞HSF细胞的毒性显著低于阳性药物紫草素及胡桃醌，部分化合物在体外显示了较强的抗新型冠状病毒活性，对开发高效低毒的抗新型冠状病毒新药具有重要意义。

技术领域

本发明属于医药领域，涉及一种基于甲萘醌结构的新型冠状病毒3CL蛋白酶抑制剂；更具体的，涉及一种甲萘醌衍生物及其在制备抗新型冠状病毒2019-nCoV的药物中的用途。

背景技术

2019新型冠状病毒(2019-nCoV)是一种具有包膜的正链单股RNA冠状病毒，它引起了近期在全球范围内流行的急性病毒性肺炎(Zhou et al.2020.A pneumonia ou tbreakassociated with a new coronavirus of probable bat origin.Nature,57 9：270-273.)。病毒属于非细胞微生物，主要由外部蛋白质和内部核酸组成，缺乏独立的代谢结构，只能寄生在宿主细胞内，利用宿主细胞的蛋白质、核酸作为其生存和繁殖的必须物质。病毒在宿主细胞内复制核酸，合成蛋白质，再装配在一起构成完整病毒体的繁殖过程称为病毒复制。新型冠状病毒的核酸(RNA)包含近3万个碱基，其基因组编码2个部分重叠的多聚蛋白pp1a及pp1ab(Wu et al.2020.Nature,579：265-269)。病毒复制过程中所必须的功能性蛋白源于病毒3CL蛋白酶(3-Chymotrypsin-like proteas e,3CL^pro)对多聚蛋白的切割，目前已知的剪切位点超过11处；这个蛋白酶也是多聚蛋白的一部分，通过剪切其自身C端的肽键从多聚蛋白中释放(Chen et al.2020.Predic tion of the SARS-CoV-2(2019-nCoV)3C-like protease(3CLpro)structure：virtual screen ing reveals velpatasvir,ledipasvir,and other drug repurposing candidates.F1000Resear ch 9：129)。由于新型冠状病毒的3CL蛋白酶在其复制过程中起着至关重要的作用，同时又通过损伤宿主细胞促进自身繁殖，是抗新型冠状病毒药物研发的重要靶标。

已报道的几种新型冠状病毒3CL蛋白酶抑制剂的结构式如下：

近期，上海药物所与上海科技大学联合攻关团队重点针对已上市药物以及自建的“高成药性化合物数据库”和“药用植物来源化合物成分数据库”进行药物筛选，从超过10000个化合物中，发现了包括天然萘醌紫草素(Shikonin,1)、农药中间体依布硒(Ebselen,2)等在内的多个对新型冠状病毒 3CL蛋白酶具有抑制活性的化合物(Jin etal.2020.Structure of Mpro from SARS-CoV-2 and discovery of itsinhibitors.Nature,582：289–293)，部分化合物在体外对病毒也显示了一定的抑制活性。在前期研究中，我们发明了一种基于胡桃醌(3)结构的萘醌类新型冠状病毒3CL蛋白酶抑制剂(ZL 202010133985.0)。与紫草素、依布硒等化合物相比，胡桃醌衍生物在体外对3CL蛋白酶具有更强的抑制活性。然而，包括紫草素、胡桃醌在内的部分新型冠状病毒3CL蛋白酶抑制剂，其分子结构中具有萘醌结构，表现出很强的毒性，对于宿主正常细胞有一定的杀伤作用；这一缺陷，限制了紫草素、胡桃醌等化合物作为抗新型冠状病毒药物的临床应用。

发明内容