[发明专利]分离吉西他滨磷酸酯非对映异构体的方法

权利要求书

1.吉西他滨-[苯基-苯甲酰氧基-L-丙氨酰基)]-(S)-磷酸酯的晶型，所述晶型为晶型I。

2.根据权利要求1所述的晶型，其特征在于当使用K_α2/K_α1比率为0.5的Cu辐射测量时，所述晶型具有的XRPD图案的至少两个峰处于选自5.0±0.2，6.7±0.2，8.0±0.2，11.3±0.2，20.2±0.2和21.4±0.2的2θ处。

3.根据权利要求2所述的晶型，其特征在于当使用K_α2/K_α1比率为0.5的Cu辐射测量时，所述晶型具有的XRPD图案的至少四个峰处于选自5.0±0.2，6.7±0.2，8.0±0.2，11.3±0.2，20.2±0.2和21.4±0.2的2θ处。

4.根据权利要求3所述的晶型，其特征在于当使用K_α2/K_α1比率为0.5的Cu辐射测量时，所述晶型具有的XRPD图案具有处于2θ5.0±0.2，6.7±0.2，8.0±0.2，11.3±0.2，20.2±0.2和21.4±0.2处的峰。

5.根据权利要求1所述的晶型，其特征在于所述晶型具有基本上如图1所示的XRPD图案。

6.根据权利要求1至5中任一项所述的晶型，其特征在于当以Nujol中的悬浮液测量时，所述晶型具有基本上如图2所示的FTIR图案。

7.根据权利要求1所述的晶型，其可通过包括以下步骤的方法获得：

将吉西他滨-[苯基-苯甲酰氧基-L-丙氨酰基)]-(R)-磷酸酯和吉西他滨-[苯基-苯甲酰氧基-L-丙氨酰基)]-(S)-磷酸酯的混合物悬浮在溶剂或溶剂混合物中以形成浆料；

过滤浆料以提供固体吉西他滨-[苯基-苯甲酰氧基-L-丙氨酰基)]-磷酸酯和包含溶解在溶剂或溶剂混合物中的基本上非对映异构纯的吉西他滨-[苯基-苯甲酰氧基-L-丙氨酰基)]-(S)-磷酸酯的滤液；和

从包含吉西他滨-[苯基-苯甲酰氧基-L-丙氨酰基)]-(S)-磷酸酯的滤液中除去(多种)溶剂以获得权利要求1所述的晶型。

8.根据权利要求7所述的晶型，其中，浆料一旦形成就任选地将所述浆料加热至约30℃至约80℃的温度。

9.根据权利要求8所述的晶型，其中，在过滤之前不冷却所述浆料。

10.根据权利要求7至9中任一项所述的晶型，其中所述方法还包括洗涤固体吉西他滨-[苯基-苯甲酰氧基-L-丙氨酰基)]-磷酸酯的步骤。

11.根据权利要求1所述的晶型，其可通过权利要求7所述的方法获得，其中除去溶剂或溶剂混合物的步骤包括：

通过蒸发例如通过蒸馏或减压蒸发，从包含吉西他滨-[苯基-苯甲酰氧基-L-丙氨酰基)]-(S)-磷酸酯的滤液中除去一部分溶剂或溶剂混合物，得到包含固体吉西他滨-[苯基-苯甲酰氧基-L-丙氨酰基)]-(S)-磷酸酯的浓缩的滤液；

任选地搅动所述浓缩的滤液；和

过滤所述浓缩的滤液以获得权利要求1所述的晶型。

12.根据权利要求1所述的晶型，其可通过权利要求7所述的方法获得，其中除去溶剂或溶剂混合物的步骤包括：

冷却包含吉西他滨-[苯基-苯甲酰氧基-L-丙氨酰基)]-(S)-磷酸酯的滤液，以提供包含固体吉西他滨-[苯基-苯甲酰氧基-L-丙氨酰基)]-(S)-磷酸酯的冷却的滤液；

任选地搅动所述冷却的滤液；和

过滤所述冷却的滤液，得到权利要求1所述的晶型。

13.根据权利要求12所述的晶型，所述方法还包括将晶种物质加入到所述冷却的滤液中的步骤。