[发明专利]双滤光技术制备维生素D2的方法

说明书

本发明公开了一种制备维生素D2的方法，包括：(1)第一次光化学反应将麦角固醇溶液加入配备滤光冷阱I的内浸鼓泡式双滤光光化学反应器中，进行第一次光化学反应，得到第一混合物；(2)第二次光化学反应将上述滤光冷阱I置换为滤光冷阱II，进行第二次光照，得到第二混合物；(3)分离第二混合物中的麦角固醇；(4)将步骤(3)分离后的产物进行热异构化反应，得到粗品维生素D2。本发明通过两次光照反应，使得到的VD2的含量达60％以上，可直接用于后续的酯化、皂化及重结晶反应；彻底摒弃了现行行业中精制VD2使用的高能耗、重污染、低收率的柱层析分离提纯过程。本发明工艺方法设备简单、溶剂环保、VD2收率高，易于实现工业化生产。

技术领域

本发明属于有机光化学合成领域，特别地，涉及一种适用于工业生产的双滤光技术制备维生素D2的方法。

背景技术

维生素D2(VD2)是人类和动物生长、发育、繁殖、维持生命、保持健康必不可少的脂溶性维生素，其主要作用是促进肠内钙磷的吸收，提高血钙血磷的浓度，调节机体钙磷的代谢平衡。VD2的应用市场广泛：作为药物制剂，在临床上用于防治软骨病、手足抽搐症、骨质疏松症及甲状腺功能减退等症状；作为食品添加剂，广泛用于补钙保健品、食品、饮料中，预防人体VD缺乏症；作为饲料添加剂，应用于家禽和家畜养殖，提高禽类的产蛋率和畜类的瘦肉率，增加肉、蛋、奶的营养价值。VD2在国内外均有广阔的市场，全球的年消耗量为1800吨左右。但目前我们国家VD2生产技术落后、能耗高、污染重、效率低、发展慢，VD2供求市场严重失衡，导致其价格畸高。因此，研发绿色高效的VD2生产新技术刻不容缓。

VD2的合成以麦角固醇为原料，麦角固醇光照后经单重激发态B环断键生成预VD2，再经1,7-氢迁移、重排的周环反应得到VD2。在制备VD2中，麦角固醇光照后生成的预VD2会继续发生次级光化学反应，生成副产物光甾醇和速甾醇(如上所示)。经研究，上述所有的光化学产物在过度光照的情况下都会进一步发生次级光化学反应，生成更为复杂的副产物。文献报道从过度光照光化学反应体系中已分离鉴定出13种毒固醇、2种超固醇、1种焦维生素D和 1种异焦维生素D。由于VD2的光化学合成需要的紫外光能量很高，光反应体系中会出现大量难以分离鉴定的各种断键产物，这些副产物给VD2的分离提纯造成了极大的困难。因此，在VD2生产中最主要的两个技术难点为：一，如何有效控制光照产物的分布，提高光照产物中预VD2的含量；二，如何高效提纯 VD2。

为解决上述技术难点，科研者试图从光源、光反应器、分离方法等方面优化现行生产工艺，用于提高VD2的生产效率。中国专利201911101885.3、 87101241.3、200410040904.3分别使用LED灯、激光、低压汞灯作为光源制备 VD2。LED是一种很好的单色光源，但就目前的技术水平来说，300纳米以下的紫外LED小灯珠只能做到几个毫瓦，这种超低功率的LED灯很难应用到工业生产中；激光作为能量高度集中的点光源，仅适用于微量光化学反应，无法大量制备VD2；低压汞灯的发射光谱主要集中在250纳米附近，这与麦角固醇的吸收光谱重合度极低(麦角固醇的吸收光谱范围为240-310纳米，所以低压汞灯也不适合用于麦角固醇光照制备VD2的工艺中。

中国专利201610794024、2018110386707、2004100580427分别使用降膜式反应器、管式反应器、上行鼓泡式反应器进行制备VD2的光照反应。降膜反应器是传统的光反应器，光反应液被泵到反应器顶部后，依靠重力的作用流经反应器并被光源照射激发，发生光化学反应。降膜光反应器的致命缺陷在于其依赖于重力作用下流，无法改变光反应液的流速，控制不了光反应速度；管式光反应器为近年来研发的新型光反应器，其优势在于可以很好地解决反应物光照不均匀及产物过度光照等问题。但管式反应器目前还只是实验室的研究阶段，要将其应用于工业化生产还有很长的路要走；上行鼓泡式光反应器中，光反应液自反应器下端向上端流动，通过调节泵的流速来控制光反应液的流速，有效地屏蔽了降膜式光反应器的缺陷。经研究，采用上行鼓泡式反应器制备的光反应产物中速甾醇的浓度过大，导致最终的目标产物VD2晶体的摩尔收率不超过 30％。