[发明专利]一种伊布替尼中残留溶剂的定量分析方法

说明书

本发明公开了一种伊布替尼中残留溶剂的定量分析方法，步骤一、内标溶液的配置；二、对照品储备液的配置；三、对照品溶液的配置；四、供试品溶液的配置；五、记录对照品色谱图；六、记录供试品色谱图；七、计算公式；八、色谱条件：柱温：程序升温；柱流量：梯度流量；进样口温度190‑260℃：分流比15‑50:1；载气为氮气；检测器温度240‑290℃。本发明提供一种伊布替尼中残留溶剂的定量分析方法，建立气相色谱法对伊布替尼中残留的有机溶剂进行定量分析，操作快速简便、灵敏度高、重复性好、结果准确，能够定量检测出二氯甲烷、甲醇、乙酸乙酯、三乙胺、(S)‑1‑叔丁氧羰基‑3‑羟基哌啶的有机溶剂，用于伊布替尼中残留溶剂的定量分析方法。

技术领域

本发明属于医药分析技术领域，具体涉及一种伊布替尼中残留溶剂的定量分析方法。

背景技术

伊布替尼，英文名：Ibrutinib，化学名称：1-[3(R)-[4-氨基-3-(4-苯氧苯基)-1H-吡咯并[3,4-d]嘧啶-1-基]哌啶-1-基]-2-丙烯-1-酮，CASNO：936563-96-1。该药物是全球首创的口服布鲁顿酪氨酸激酶抑制剂，通过抑制肿瘤细胞复制和转移所需的BTK发挥抗癌作用，是FDA史上第二个获批的突破性药物。截至目前，伊布替尼已获美国FDA批准治疗5种B细胞血液癌症以及包括慢性移植物抗宿主病(cGVHD) 在内总共6种疾病领域多达9种适应症，包括cGVHD、非霍奇金淋巴瘤、携带17p删除的NHL、套细胞淋巴瘤、Waldenstrom巨球蛋白血症、边缘区淋巴瘤，伊布替尼具有广泛的应用前景。

在伊布替尼原料药的合成过程中用到了二氯甲烷、甲醇、乙酸乙酯、三乙胺、(S) -11叔丁氧羰基-3-羟基哌啶等溶剂。根据中国药典2020年版四部，这5种溶剂属于应限制使用的第二、三类溶剂以及应制定限度的其他类溶剂。二氯甲烷和甲醇，均有麻醉作用，主要损害中枢神经和呼吸系统，属于第二溶剂；乙酸乙酯，有致敏作用，因血管神经障碍而致牙龈出血，可致湿疹样皮炎，属于第三类溶剂；三乙胺，吸入后，能使呼吸器官、血液循环系统、中枢神经系统、肝脏及其他粘膜组织等机体功能失常，属于第三类溶剂；(S)-1-叔丁氧羰基-3-羟基哌啶，GHS分类中皮肤刺激(类别2)、眼刺激(类别2A)与特异性靶器官系统毒性(类别3)。

另外，(S)-1-叔丁氧羰基-3-羟基哌啶是合成伊布替尼的原料，其残留量直接影响伊布替尼的纯度，然而，伊布替尼纯度检测采用的高效液相色谱法不能检出(S) -1-叔丁氧羰基-3-羟基哌啶，因此需要建立(S)-1-叔丁氧羰基-3-羟基哌啶的定量检测方法与控制限度。

伊布替尼原料药合成过程中使用过的溶剂二氯甲烷、甲醇、乙酸乙酯、三乙胺、(S)-1-叔丁氧羰基-3-羟基哌啶如果有残留，不仅降低产品的质量，并且当残留高于安全值时，将会使产品存在极大地安全隐患。因此，建立这5中溶剂的定量检测方法，对确保伊布替尼的安全性具有非常重要的意义。

现有文献对这5种残留溶剂中单一种或两三种混合溶剂有相应的检测方法，但未见报道有包括这5种溶剂在内的定量检测方法，因这5种溶剂的极性差别大、沸程宽，方法开发难度较大。

发明内容

本发明提供一种伊布替尼中残留溶剂的定量分析方法，建立气相色谱法对伊布替尼残留的有机溶剂进行定量分析，操作快速简便、灵敏度高、重复性好、结果准确，能够定量检测出二氯甲烷、甲醇、乙酸乙酯、三乙胺、(S)-1-叔丁氧羰基-3-羟基哌啶等有机溶剂的伊布替尼中残留溶剂的定量分析方法。

为实现上述目的，本发明所采用的技术方案如下：

一种伊布替尼中残留溶剂的定量分析方法,定量分析方法包括以下步骤：

步骤一、内标溶液的配置：称取四氢呋喃1g,置100ml容量瓶中，用乙醇、异丙醇或丙酮中的一种或几种作为溶剂，溶解并稀释至刻度，摇匀，作为内标溶液；