[发明专利]一种硫辛酸杂质的制备方法

说明书

本发明提供一种硫辛酸杂质的制备方法，所述硫辛酸杂质的制备方法包括以下步骤：(1)将6,8‑二氯辛酸乙酯、硫化钠混合反应，再与亚硫酸钠混合继续反应，得到混合物；(2)将步骤(1)得到的混合物、硫、硫化钠混合反应，再与亚硫酸钠混合继续反应，得到5‑硫杂环丁烷基戊酸乙酯。所述制备方法可以了解硫辛酸制备过程中杂质的分布与形成原因，有助于解释硫辛酸中杂质的来源与走向，能更好的设计反应路线，改进反应条件，规避杂质的形成，提高产品质量。

技术领域

本发明属于有机合成技术领域，具体涉及一种硫辛酸杂质的制备方法。

背景技术

硫辛酸(alpha lipoic acid)是一种存在于线粒体的辅酶，类似维他命，能消除导致加速老化与致病的自由基。硫辛酸在体内经肠道吸收后进入细胞,兼具脂溶性与水溶性的特性。硫辛酸属于B族维生素中的一类化合物，酵母及一些微生物的生长因素，在多酶系统中起辅酶作用，催化丙酮酸氧化脱羧成乙酸及α-酮戊二酸氧化脱羧成琥珀酸的反应中转酰基作用。

α-硫辛酸含有双硫五元环结构，电子密度很高，具有显著的亲电子性和与自由基反应的能力，因此它具有抗氧化性，具有极高的保健功能和医用价值(如抗脂肪肝和降低血浆胆固醇的作用)。此外，硫辛酸的巯基很容易进行氧化还原反应，故可保护巯基酶免受重金属离子的毒害。其化学名称为(±)-5-[3-(1,2-二硫杂环戊烷)]-戊酸，结构式如下：

在药物发展过程中，药物杂质的研究与控制越来越重要。对硫辛酸中杂质的研究也非常必要。5-硫杂环丁烷基戊酸乙酯是硫辛酸合成工艺中硫化环合时产生的杂质，属于关键工艺杂质，但目前对其制备方法却鲜有报道，5-硫杂环丁烷基戊酸乙酯结构式如下：

因此，开发一种5-硫杂环丁烷基戊酸乙酯的制备方法是本领域研究的重点。

发明内容

针对现有技术的不足，本发明的目的在于提供一种硫辛酸杂质的制备方法。所述硫辛酸杂质为5-硫杂环丁烷基戊酸乙酯。所述制备方法可以了解硫辛酸制备过程中杂质的分布与形成原因，有助于解释硫辛酸中杂质的来源与走向，能更好的设计反应路线，改进反应条件，规避杂质的形成，提高产品质量。

为达此目的，本发明采用以下技术方案：

第一方面，本发明提供一种硫辛酸杂质的制备方法，所述硫辛酸杂质的制备方法包括以下步骤：

(1)将6,8-二氯辛酸乙酯、硫化钠混合反应，再与亚硫酸钠混合继续反应，得到未反应的6,8-二氯辛酸乙酯和5-硫杂环丁烷基戊酸乙酯的混合物；

(2)将步骤(1)得到的未反应的6,8-二氯辛酸乙酯和5-硫杂环丁烷基戊酸乙酯的混合物、硫、硫化钠混合反应，再与亚硫酸钠混合继续反应，得到5-硫杂环丁烷基戊酸乙酯。

优选地，所述6,8-二氯辛酸乙酯、硫化钠、亚硫酸钠的摩尔比为1:(1-1.2):(1.8-2.0)，例如可以是1:1:1.8、1:1:1.9、1:1:2.0、1:1.1:1.8、1:1.1:1.9、1:1.1:2.0、1:1.2:1.8、1:1.2:1.9、1:1.2:2.0等。

优选地，步骤(1)中，所述混合反应的温度为20-50℃，例如可以是20℃、25℃、30℃、35℃、40℃、45℃、50℃等，所述混合反应的时间为1-24h，例如可以是1h、2h、4h、6h、8h、10h、12h、14h、16h、18h、20h、22h、24h等。

优选地，步骤(1)中，与亚硫酸钠混合继续反应的温度为75-85℃，例如可以是75℃、76℃、77℃、78℃、79℃、80℃、81℃、82℃、83℃、84℃、85℃等，反应的时间为0.5-2h，例如可以是0.5h、0.6h、0.8h、1.0h、1.2h、1.4h、1.6h、1.8h、2h等。