[发明专利]新型糖基化二价铂抗肿瘤化合物制备方法

说明书

本发明提供一种新型靶向性的糖基化二价铂抗肿瘤化合物及其应用，其具体制备方法为：将单糖的羟基乙酰化保护后，糖环的1位被溴原子取代，得到乙酰溴代糖，随后溴原子被取代为异硫氰酸酯，再与过量水合肼反应，得到对应的乙酰化糖基氨基硫脲，进一步与不同的酮或醛反应得到目标配体。乙酰糖基化缩氨基硫脲配体在强碱条件下，得到另一系列去乙酰化糖基缩氨基硫脲目标配体。本发明的候选药物采用化学合成手段实现不同结构的糖基化配体与铂(II)连接，制备系列乙酰化/去乙酰化糖基缩氨基硫脲铂(II)目标产物，并对其进行结构表征，结构中单糖的引入，改变了铂类药物的水溶性、抗肿瘤活性及靶向性，有望为临床提供一种候选抗肿瘤药物。

技术领域

本发明涉及医药化学领域，尤其涉及一种新型糖基化二价铂抗肿瘤化合物制备方法。

背景技术

肺癌是全球最常见的癌症之一，每年大约有180万新发病例，并且约160万人死于该病。陈万青教授在CA Cancer J Clin杂志上发表的中国癌症统计数据显示，肺癌也是中国发病率和致死率最高的肿瘤。肺癌主要分为小细胞肺癌(SCLC)和非小细胞肺癌(NSCLC)，85％以上的肺癌患者属于NSCLC，然而约2/3的NSCLC患者发现时已处于中晚期，这些患者绝大多数失去了手术治疗的最佳时期，因此化疗成为治疗NSCLC的重要手段之一。

据NCCN肿瘤学临床实践指南：Non-Small Cell Lung Cancer中显示，大多数NSCLC的一线治疗方案中均含有铂(II)类药物(如顺铂、卡铂)。临床癌症治疗中，铂(II)类药物由于疗效确切，抗肿瘤作用良好，与其他抗肿瘤药物无相互影响，因而成为众多恶性实体肿瘤的关键治疗药物之一。然而传统铂类药物选择性低，毒副作用明显，长期应用容易使肿瘤细胞产生耐药性，因而亟须提升铂类药物靶向性来增加其抗肿瘤活性。“Warburg效应”是肿瘤细胞特有的一种现象，在肿瘤中的缺氧环境会引起细胞进行高效糖酵解，因此需要大量葡萄糖等碳水化合物，由此引起细胞表面一系列GLUT糖受体的过度表达。国内外学者对糖基化铂药进行了积极探索，并合成了一系列糖功能化铂类化合物，将葡萄糖引入铂化合物中形成的“前药”展现出了较强的靶向GLUT1作用。然而到目前为止有关糖基化缩氨基硫脲铂(II)的化合物尚未见文献报道。

发明内容

发明首次将乙酰化/去乙酰化糖基缩氨基硫脲配体与铂原子形成糖基化缩氨基硫脲铂(II)类化合物及其制备方法，以克服现有技术存在的不足，预期获得一种水溶性高、靶向性强、抗肿瘤耐药性的新型糖基化铂类化合物。根据以上技术问题，本发明提供一种新型糖基化二价铂抗肿瘤化合物制备方法，其具体方法为：

单糖置于乙酸酐中乙酰化，HBr取代糖环中1位，生成对应溴代糖，与KSCN反应后生成乙酰化的糖异硫氰酸酯，之后与一水合肼反应，生成对应糖基化氨基硫脲，之后与对应醛或酮反应，包括2-吡啶醛、2-乙酰吡啶、苯乙酮和2-苯酰吡啶反应，得到对应全乙酰糖基化配体(L-Ac)。将所制备的全乙酰化糖基缩氨基硫脲配体与四氯铂酸钾在乙醇中，加热回流6-12h得到对应化合物。全乙酰化糖基配体在甲醇钠的条件下，室温反应12～24h后，得到糖基化配体(L)。将所制备的糖基化缩氨基硫脲配体与四氯铂酸钾在乙醇中，加热回流12-24h得到对应糖基化铂(II)目标产物。

所述糖基化铂(II)化合物，其特征在于，具有以下基本母核结构：

其中，R₁代表氢、氨基、烷基(甲基、乙基、正丙基、异丙基)和芳香基团(苯环、吡啶环)；R₂代表葡萄糖、半乳糖、甘露糖、鼠李糖、木糖、来苏糖、核糖及全乙酰化葡萄糖、全乙酰化半乳糖、全乙酰化甘露糖、全乙酰化鼠李糖、全乙酰化木糖、全乙酰化来苏糖、全乙酰化核糖；R₃代表氯离子基团。

所述糖基化铂(II)化合物在制备抗肿瘤药物中应用的给药剂型为片剂、胶囊剂、气雾剂、分散片、口服片、缓释片、控释片、迟释片、口服液、栓剂、滴丸剂、微囊剂、微球剂、针剂、冻干粉针、软膏剂或透皮给药制剂。