[发明专利]NLRP3炎症小体抑制剂及其应用

说明书

本发明涉及一种NLRP3炎症小体抑制剂及其在制备预防或治疗NLRP3炎症小体相关疾病的药物中的应用。本发明的NLRP3炎症小体抑制剂能够在体外特异性地抑制NLRP3炎症小体活化。本发明的NLRP3炎症小体抑制剂通过直接结合NLRP3，抑制NLRP3和NEK7的相互作用，从而抑制炎症小体的组装。本发明的NLRP3炎症小体抑制剂在体内能够治疗多种NLRP3炎症小体相关疾病，包括DSS诱导的结肠炎，HDM诱导的过敏性哮喘、实验性变态反应性脑脊髓炎(EAE)和高脂食物诱导的肥胖相关代谢紊乱综合征。

技术领域

本发明属于生物医学领域，具体涉及NLRP3炎症小体抑制剂及其应用，尤其涉及NLRP3炎症小体抑制剂在制备预防或治疗NLRP3炎症小体相关疾病药物中的应用。

背景技术

NLRP3(NACHT，LRR and PYD domains-containing protein3)炎症小体是细胞内的一类多聚蛋白复合物，由模式识别受体NLRP3、接头蛋白ASC(apoptosis-associatedspeck-like protein containing a CARD)和caspase-1前体组成。作为模式识别受体的重要一员，NLRP3能够识别来源于病原体(如细菌、病毒、真菌)、外界环境(如明矾、石棉)或宿主(如细胞代谢产物、细胞压力)的病原相关分子模式和危险相关分子模式。NLRP3被活化后，能够招募接头蛋白ASC和caspase-1前体形成NLRP3炎症小体。NLRP3炎症小体组装后，会导致caspase-1前体发生自剪切，形成具有剪切活性的caspase-1，caspase-1进而引起IL-1β前体和IL-18前体的剪切，形成成熟的IL-1β和IL-18，促进免疫应答及炎症反应，维持机体的免疫稳态。NLRP3炎症小体的活化失调与多种疾病的发生发展密切相关，如肠炎、多发性硬化症、肥胖、II型糖尿病、代谢综合征、非酒精性脂肪肝病、酒精性肝病、肾病、白塞病、脓毒血症、痛风、关节炎、病毒性炎症如病毒性肝炎和肺炎、感染引起的急、慢性组织损伤、动脉粥样硬化、心肌梗死、肌萎缩侧索硬化、阿尔茨海默病、帕金森病、抑郁症、石棉肺、硅肺和矽肺、哮喘或急性呼吸窘迫综合征、腹膜炎、紫外线诱导的皮肤晒伤、接触性超敏反应、家族性寒冷型自身炎症综合征、慢性婴儿神经皮肤关节综合征、穆-韦氏综合征和冷卟啉相关周期性综合征(CAPS)以及肿瘤治疗如CART疗法和免疫检查点抑制剂疗法导致的细胞因子风暴等。因此，NLRP3炎症小体是治疗这些疾病的重要靶点。

目前已经发现一些NLRP3炎症小体的抑制剂，其中包括外源的小分子化合物：MCC950、CY-09等；天然提取物：冬凌草甲素、雷公藤以及胡萝卜硫素等；内源的代谢产物：β-羟基丁酸、前列腺素E2等。以上抑制剂中的有些抑制剂能够特异性靶向NLRP3并且对NLRP3炎症小体相关疾病有一定的治疗效果，如CY-09，但是它们还面临漫长的药效评估、安全评估和临床测试才能用于治疗人类疾病。因此，找到一种能够靶向NLRP3并特异性抑制NLRP3炎症小体活化，对NLRP3炎症小体相关疾病有治疗效果，且距离临床应用较近的小分子药物是具有重大意义的。

发明内容

为了解决现有技术的不足，本发明提供特异性靶向NLRP3的NLRP3炎症小体抑制剂，和该NLRP3炎症小体抑制剂在制备预防或治疗NLRP3炎症小体相关疾病药物中的应用。

在一个方面中，本发明提供了NLRP3炎症小体抑制剂，其具有下式所示的结构：

其中R为取代或未取代的1-氮杂环烷基，或者为取代或未取代的芳胺基，并且R不为3，3-二硝基-1-氮杂环丁基。

在另一个方面中，本发明提供了一种药物组合物，其包含所述NLRP3炎症小体抑制剂以及药学上可接受的载体。所述药物组合物可以用于预防或治疗NLRP3炎症小体相关疾病。

在又一个方面中，本发明提供了一种NLRP3炎症小体抑制剂在体外抑制NLRP3炎症小体活化的应用，所述NLRP3炎症小体抑制剂具有下式所示的结构：