[发明专利]比克替拉韦钠的新晶型的制备方法及其应用

说明书

本发明提供了比克替拉韦钠的新晶型的制备方法及其应用。具体地，本发明提供了制备如式I所示的比克替拉韦钠的晶型L1的方法，所述晶型L1的X‑射线粉末衍射图谱在5.3±0.2°、6.8±0.2°、16.1±0.2°、20.6±0.2°和25.7±0.2°的2θ处具有特征峰；所述的方法包括步骤：(1)提供比克替拉韦钠固体悬浮于第一溶剂中的混合物；和(2)搅拌步骤(1)得到的混合物；和(3)收集所述混合物中固体，干燥，从而得到所述晶型L1。此外，本发明还提供了晶型L1和新晶型D和其制备方法。

技术领域

本发明属于药物合成领域，具体涉及一种比克替拉韦钠的新晶型的制备方法及其应用。

背景技术

比克替拉韦钠(Bictegravir Sodium)化学名称(2R，5S，13aR)-7，9-二氧代-10-((2，4，6-三氟苯甲基)氨基甲酰基)-2，3，4，5，7，9，13，13a-八氢-2，5-桥亚甲基吡啶并[1’，2’：4，5]吡嗪并[2，1-b][1，3]氧氮杂-8-酚钠，是由美国吉利德公司研发的一种人类免疫缺陷病毒(HIV)整合酶抑制剂，2018年2月7日，美国FDA批准含比克替拉韦钠，恩曲他滨和富马酸丙酚替诺福韦的复方上市用于治疗人类免疫缺陷病毒1型(HIV-1)，此复方在2019年即取得全球市场47.38亿美元的销售份额。

吉利德公司最早在专利WO2014100323A1中公布了比克替拉韦的合成方法，但近年来，对其晶型的研究较少，仅有以下几篇专利。

专利WO2015196116A1中公布了比克替拉韦钠的晶体形式，其X射线粉末衍射(XRPD)图谱在5.5°、16.1°、17.9°、19.5°、22.1°、22.5°、23.3°、26.6°和28.5°±0.2°的2θ处具有峰，该晶型被命名为晶型I(Form I)。

专利WO2019154634A1中报道了比克替拉韦钠的另一种晶型即晶型II(Form II)，其X射线粉末衍射图谱在6.5°、7.5°、13.0°、14.6°、16.8°、18.1°、18.8°、19.4°、20.9°、23.5°、24.2°、24.7°和26.5±0.1°。一方面，晶型II需要先在2,2,2-三氟乙醇体系中获得溶剂合物形式，再经过15小时50℃的真空干燥才能转变形成，三氟乙醇与比克替拉韦钠形式的溶剂合物，溶剂结合形式，使其不容易干燥，需要通过延长干燥时间和提高干燥温度，才能获得，不利于生产规模晶型控制；另一方面，比克替拉韦钠在2,2,2-三氟乙醇体系中具有较好的溶解度，产品损失较大，收率只有82.6％，不利于产品成本的控制。

专利WO2019207602A1中公开了比克替拉韦的M1～M5五种晶型及其制备方法，同时公开比克替拉韦钠的无定型及其制备方法。其中比克替拉韦M1～M5晶型均是游离比克替拉韦结晶形式，不能直接作为药用晶型使用，而无定型的比克替拉韦钠的制备需要在含水的溶剂体系中，通过冻干或喷雾干燥的形式得到，对设备的要求较高，同时增加了生产成本。而且，无定型的比克替拉韦钠粉体的流动性较差，不利于制剂的生产。

综上所述，本领域仍然迫切需要一种新的可作为最终药用形式、流动性好的新晶型及制备此新晶型的稳定的、操作简单、对生产设备要求低的可工业化实施的制备方法。

发明内容

本发明的目的就是提供一种新的可作为最终药用形式、流动性好的新晶型的制备方法，且该制备方法稳定、操作简单、对生产设备要求低、易于工业化。

在本发明的第一方面，提供了一种制备如式I所示的比克替拉韦钠的晶型L1的方法，其中，

所述晶型L1的X-射线粉末衍射图谱在5.3±0.2°、6.8±0.2°、16.1±0.2°、20.6±0.2°和25.7±0.2°的2θ处具有特征峰；

所述的方法包括步骤：