[发明专利]盐酸艾司氯胺酮口崩片及其制备方法

说明书

本申请提供了含有盐酸艾司氯胺酮口崩片制备方法，其制备方法为先将盐酸艾司氯胺酮溶解在润湿剂中，其后再将除原料药及外加辅料以外的物料混合均匀，采用湿法制粒工艺制备口崩片。本申请将原料药溶解在润湿剂中，以湿法制粒的方式制备样品，可以增加原料药的分散程度，进而改善样品溶出，向患者提供一种溶出快、稳定性好、制备工艺简单且服用方便的盐酸艾司氯胺酮口崩片。

技术领域

本发明属于药物制剂领域，具体涉及盐酸艾司氯胺酮口崩片以及口崩片的制备方法。

背景技术

抑郁症是一种复杂的精神疾病，影响全球超过 3.5 亿人口，给社会带来严重的经济负担。预计到 2022 年重度抑郁症将会成为导致死亡和疾病的第二大原因。抑郁症病人病情较复杂，尤其是难治性抑郁症(TRD)，病人耐受性差、药物起效慢、有效率低、病程较长，自残、自杀风险较高。目前大多数可用的抗抑郁药都是通过单胺类神经递质起作用，而氯胺酮在抑郁症治疗方面具有见效快、疗效显著、创伤小、副作用低等临床优越性。

氯胺酮是其两种对映体的外消旋混合物，即 S(+)-氯胺酮和 R(-)-氯胺酮，研究表明，S(+)-氯胺酮 (艾司氯胺酮) 对 NMDA 受体的亲和力更强，具有镇痛和增加剂量引起麻醉作用的手性环己酮衍生物，主要通过阻滞N-甲基-D-天冬氨酸（NMDA）受体来发挥镇痛作用，适用于与安眠药联用诱导和实施全身麻醉，作为局部麻醉的补充，儿童麻醉以及在急救护理中用于麻醉和镇痛。

1962年，盐酸氯胺酮由ParkeDavis公司率先研发，辉瑞制药收购该公司后，继续开发了氯胺酮的右旋拆分体——右旋氯胺酮，即艾司氯胺酮，盐酸艾司氯胺酮已分别在澳大利亚、德国、荷兰等国家上市。目前有强生于2019年3月5日在美国获批上市鼻喷雾剂和辉瑞研发的鼻喷雾剂于注射剂两种剂型，但未见有口崩片剂型报道。

口崩片是近年来新兴的新剂型，无需用水或只需用少量水，无需咀嚼，药物置于舌面，遇唾液迅速崩解分散成细微颗粒，借助吞咽力，药物即可入胃起效，也可置于舌下，迅速崩解后药物通过粘膜吸收起效。具有吸收快、生物利用度高，降低副作用，避免部分首过效应，服用方便等特点。尤其适用于老人、幼儿、精神类患者等吞咽困难的患者，提高了患者的顺应性，改善了临床治疗的有效性及应急性。对于长期治疗的患者更加容易接受口崩片这种给药剂型。

发明内容

本申请从充分分散原料药的角度出发，将盐酸艾司氯胺酮溶解在润湿剂中，采用湿法制粒工艺制备口崩片，使原料药充分分散在物料表面，进而增加口崩片溶出。

在口崩片的制备过程中，润湿剂可以选择纯水或乙醇水溶液，选择乙醇水溶液一方面减少湿颗粒的烘干时间，提高烘干效率，避免颗粒烘干时间过长引起稳定性问题；另一方面，盐酸艾司氯胺酮在乙醇中溶解度较高，将原料药溶解在乙醇水溶液中，对其具有前期增溶处理，明显改善后续的样品溶出。其中乙醇水溶液的质量分数为0-35%，不宜偏高，乙醇水溶液质量分数过高时，制备的颗粒松散、细粉较多，不利于原料药的分散，影响样品溶出。湿法制粒过程中，湿颗粒的烘干温度为40℃-60℃，温度不宜偏高，以免影响样品稳定性。

本申请的目的是通过如下方案解决的：

盐酸艾司氯胺酮口崩片的制备方法为先将盐酸艾司氯胺酮避光溶解在润湿剂中，其后再将除原料药及润滑剂以外的辅料混合均匀，采用湿法制粒工艺制备口崩片。

进一步地，盐酸艾司氯胺酮口崩片的制备过程中，润湿剂包括纯水、乙醇水溶液中的一种。

进一步地，盐酸艾司氯胺酮口崩片的制备过程中，乙醇水溶液的质量分数为0-35%。

进一步地，盐酸艾司氯胺酮口崩片制备过程中，润湿剂中盐酸艾司氯胺酮的质量分数为10%-20%。

进一步地，盐酸艾司氯胺酮口崩片制备方法，湿法制粒工序中颗粒的烘干温度为40℃-60℃。

进一步地，盐酸艾司氯胺酮口崩片制备方法，湿法制粒工序中颗粒的水分为1%-2%。