[发明专利]大晶体、高堆积密度甲芬那酸的制备方法

说明书

本发明属于医药技术领域，具体涉及一种大晶体、高堆积密度甲芬那酸的制备方法。氮气保护下，将甲芬那酸粗品加入溶剂中，经升温溶解，脱色热滤，保温养晶，梯度降温，保温析晶、过滤得到滤饼，烘干，得到大晶体、高堆积密度甲芬那酸。本发明采用乙酸、丙酮或1,4‑二氧六环作为溶剂进行精制，得到的甲芬那酸晶体流动性好、晶体稳定、易于粉碎、堆积密度高、成药性更佳。本发明的制备方法，安全环保、操作简单。易于工业化生产。

技术领域

本发明属于医药技术领域，具体涉及一种大晶体、高堆积密度甲芬那酸的制备方法。

背景技术

甲芬那酸又称甲灭酸、扑热痛等，英文名是Mefenamic Acid。甲芬那酸是一种消炎镇痛药，具有解热、镇痛和抗炎作用。其相对分子质量为241.3，结构式如下：

甲芬那酸本身是一种抗炎药，主要是通过抑制前列腺素的合成和蛋白质分解酶，从而起到稳定细胞膜的蛋白质结构，干扰组织代谢过程的作用。临床上常用来治疗风湿性、类风湿性关节炎、痛经、头痛、神经痛、肌肉痛以及术后其他炎症性疼痛等病症。此外，甲芬那酸还可用于吖啶类抗疟药和抗癌药的前驱体。目前公开的制备方法是以邻卤苯甲酸和2,3-二甲基苯胺为起始物料，加入缚酸剂、催化剂，以甲苯、二甲苯和DMF或DMSO为溶剂，制得甲芬那酸产品。

中国专利CN107602400A公开一种加快甲芬那酸合成时间的方法，以邻氯苯甲酸、碳酸钠和2,3-二甲基苯胺为主要原料，铜粉作催化剂，DMF和甲苯为溶剂进行反应，经加热后，反应釜内混合蒸汽进入到以西塔环为填料的精馏塔内，最后经酸化、冷却和过滤得到甲芬那酸粗品。

中国专利CN102344384A公开一种合成甲芬那酸的工艺，1)向反应釜中加入水、邻氯苯甲酸，混合均匀在搅拌条件下滴加氢氧化钠溶液，得到混合液；2)在步骤1)中的混合液中加入固体碳酸氢钠，加入五水硫酸铜、2,3-二甲基苯胺和十六烷基三甲基氯化铵回流反应；3)步骤2)中的回流反应结束后再滴加盐酸，再将物料过滤后得到粗品；4)将步骤3)中的粗品用水洗涤，过滤后得到的粗品减压干燥得到粗品；5)在步骤4)的粗品中加入二甲基甲酰胺和水溶解，再加入活性炭回流脱色，过滤，降至室温析晶，过滤，然后再重结晶，最后一次重结晶过滤后、水淋洗，减压干燥得到甲灭酸精品。该专利对甲芬那酸粗品进行了多次重结晶，步骤繁琐，且未涉及到甲芬那酸的堆积密度。

中国专利CN103420863A公开一种甲芬那酸的短流程合成及精制方法，其精制过程为：以N,N-二甲基甲酰胺为溶剂，放入适量甲芬那酸粗品，加热搅拌溶解至澄清；加入适当比例药用炭，在90±5℃下保温脱色40分钟；冷冻至0℃，保温析晶，脱除液相后晶体相即为摩尔含量纯度高于99％的甲芬那酸。该专利也未涉及到甲芬那酸的堆积密度。

目前已经有大量文献和专利对甲芬那酸的合成工艺进行研究，但都没有对甲芬那酸晶型和堆积密度进行研究。现有技术中采用N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二乙基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、N,N-二乙基乙酰胺等作为甲芬那酸的精制溶剂；或者在甲芬那酸中加入氢氧化钠变为甲芬那酸钠盐，再通过调节pH值，重新得到甲芬那酸的精制工艺。经研究发现诸如此类方法得到的产品流动性差，分散不均匀，成药性不佳。

发明内容

本发明的目的在于提供一种大晶体、高堆积密度甲芬那酸的制备方法，制得的晶体流动性好、晶体稳定、易粉碎、堆积密度大、成药性佳；制备方法安全环保、操作简便、易于工业化生产。

本发明解决其技术问题所采取的技术方案是：

本发明所述的大晶体、高堆积密度甲芬那酸的制备方法：将甲芬那酸粗品加入溶剂中，保温养晶，梯度降温，保温析晶，过滤，烘干，得到大晶体、高堆积密度甲芬那酸。

其中：

溶剂为乙酸、丙酮或1,4-二氧六环。