[发明专利]一类桔霉素二聚体化合物及其制备方法和应用

说明书

本发明属于天然高分子技术领域，公开了一类桔霉素二聚体化合物及其制备方法和应用。本发明从海洋来源真菌Penicillium sp.GGF16‑1‑2分离得到9个桔霉素二聚体化合物，均由微生物分离得到，为天然产物。其中，化合物Ⅰ和化合II为本领域公开的首个碳桥接型1位氧化的7‑脱羧型桔霉素二聚体；化合物III为本领域公开的首个碳桥接型1位为亚甲基的7‑脱羧型桔霉素二聚体。本发明的桔霉素二聚体化合物具有优异的抑菌活性，可应用于抗菌领域中，特别是在防治木瓜炭疽病中。

技术领域

本发明属于天然高分子技术领域，特别涉及一类桔霉素二聚体化合物及其制备方法和应用。

背景技术

桔霉素(Citrinin)是一种著名的聚酮类真菌毒素，最早是1931年从一株桔青霉Penicillium citrinum中被分离得到。Brown等在1948年首先提出桔霉素的平面结构，随后的研究阐明了桔霉素的绝对构型和互变异构现象(见式一)。桔霉素单体本身是一种著名的粮食污染物，许多报道证实它对牛、羊等牲畜具有肾毒性以及多种其他的慢性毒性，许多研究者试图通过热降解法减低其毒性的报道。同时桔霉素也具有抗菌、抗癌和抗氧化等广泛的生理活性。

由于桔霉素自身的不稳定性，其可在中性溶剂(甲醇、水)、酸性或碱性溶剂中发生结构改变。到目前为止桔霉素先后从青霉属、曲霉属及红曲霉属真菌中得到。然而关于桔霉素二聚体及多聚体的报道绝大多数来源于青霉属，仅有一株曲霉菌的报道。目前共有38个天然来源的桔霉素二聚体2分三聚体的报道，结构类型主要涉及氧原子参与的Diels-Alder型二聚体类、C7-C7碳桥接型二聚体、其他类型杂合二聚体和三聚体类。

一、Diels-Alder型二聚体类：

Clark等在2006年推测一个o-quinone型桔霉素单体与p-quinone型桔霉素发生Diels-Alder反应后再经过脱羧，氧化还原，开环，水解等反应形成7,1′-链接-8,8′-氧桥接型二聚体。目前文献共报道此类结构22个该类型桔霉素二聚结构。除此外此类结构中常常一个桔霉素单体的吡喃环由于脱羧、关环等反应可以转化为呋喃环或者开链结构。

1973年首次得到桔霉素二聚体citrinin H1(化合物1，见式二)，将桔霉素在水溶液中100℃加热30min得到产物。研究报道citrinin H1能够使诱导型一氧化氮合成和环氧合酶-2基因表达的降低，从而抑制脂多糖刺激的BV2小胶质细胞中一氧化氮和前列腺素E2的产生。此外，它还可抑制抑制剂κB-α的磷酸化，阻断核因子κB的核移位，降低p38丝裂原活化蛋白激酶的活性。随后从海洋来源的一株桔青霉真菌NLG-S01-P1中分离得到1-epi-citrinin H1(化合物2)，该化合物对耐甲氧西林金黄色葡萄球菌具有抑菌作用。

二、7,7'-碳桥接型二聚体

目前文献只报道了7个7,7'-碳桥接型桔霉素二聚体，均来源于海洋青霉属真菌，其药理活性良好。从青霉属菌株P.citrinum中分离得到dicitrinones A-D(见式三)，提出连接两个桔霉素单元的碳桥是来源于C-7上的羧基碳经脱羧、脱水、还原，与短链脂肪酸缩合等反应后得到，并推测该类化合物引入烷基侧链后由于其阻遏作用导致碳谱信号出现两组。但Andrey等提出可能存在烯醇互变异构现象，并提出生物合成途径的假设。

三、其他类型桔霉素二聚体及三聚体

除了桔霉素二聚体外，文献目前已报道了桔霉素杂合二聚体，主要为桔霉素与苯环、蒽醌、苄基取代、香豆素等结构连接。

目前得到的桔霉素二聚体及多聚体普遍认为是在发酵物后续处理过程中得到的人工产物。

发明内容