[发明专利]一种α9α10 nAChR抑制活性肽及其应用

说明书

本公开提供一种α9α10烟碱乙酰胆碱受体(nAChR)抑制活性肽及其应用，根据α‑芋螺毒素与α9α10烟碱型乙酰胆碱受体相互作用的机理，设计多条α‑芋螺毒素单体肽的突变体，从中筛选获得抑制活性高、镇痛效果好的单体肽突变体Gex‑2。进一步通过对Gex‑2进行丙氨酸扫描、天冬氨酸扫描、精氨酸扫描、精氨酸‑瓜氨酸替换、D型氨基酸替换等手段进行突变获得Gex‑2的系列衍生物。所述Gex‑2能够提高CCI大鼠的痛阈/疼痛阈值，具有良好的镇痛作用；与Gex‑2相比，Gex‑2系列衍生物中部分成员对α9α10 nAChR的抑制活性更高。所述Gex‑2及其系列衍生物可作为α9α10 nAChR抑制剂用于镇痛、抗肿瘤、治疗神经系统疾病等。

技术领域

本发明属于生物制药领域，具体涉及一种具有镇痛活性的多肽及其应用，特别涉及基于天然α-芋螺毒素及其作用机理设计、制备、筛选获得的一种具有镇痛活性的单链多肽及其衍生物。

背景技术

烟碱型乙酰胆碱受体(nAChRs)是动物界普遍存在的离子通道型受体，从低等的线虫到高等的哺乳动物都含有该类受体(Nicke,A.(2004)Learning about structure andfunction of neuronal nicotinicacetylcholine receptors.Lessons fromsnails.European journal ofbiochemistry/FEBS 271,2293)。nAChRs受体位于神经- 肌肉(和/或)神经-神经接头的突触内和突触外，激活多巴胺、去甲肾上腺素、五羟色胺、γ-氨基丁酸等多种神经递质的释放。nAChRs介导众多中枢和外周神经系统的生理功能，包括学习、记忆、应答、镇痛、感觉信号加工和运动控制等，它们具有重要的生理功能和临床研究意义。大量研究显示nAChRs是筛选诊断和治疗一大类重要疾病药物的关键靶点，这些疾病包括疼痛、成瘾、癌症、智障、帕金森症、精神病、抑郁、重症肌无力等疑难杂症。nAChRs是由5个亚基组成的五聚体跨膜蛋白，分为肌肉型和神经型两大类，其中神经型nAChRs 异常复杂，它们由不同的α和/或β亚基组成异源或同源型的功能性受体亚型，在脊椎动物中，至少有12个亚基，即α2–α10,β2–β4。发现和开发各个亚型的特异性分子探针，将有利于揭示和阐释它们在生命体内的功能，同时有可能研发出针对上述不同疾病的治疗药物。