[发明专利]一种格列美脲片剂在pH1.2溶出介质中的溶出曲线的测定方法

说明书

本发明提供一种格列美脲片剂具有区分力的溶出曲线的测定方法，通过筛选溶出介质、搅拌桨转速等试验，确定了有区分力的溶出曲线的测定方法。并通过专属性、溶液稳定性、滤膜影响因素等方面试验，优化了高效液相色谱法检测溶出度的工艺。本发明所述的溶出曲线测定方法，可以很好地评价仿制制剂与原研制剂的溶出行为差异，考察格列美脲片剂处方或工艺的变化对体外释放的影响，并在生物等效性试验中具有良好的体内外一致性，对于加速仿制药研发、保证药品质量和疗效有重要意义。

技术领域

本发明属于药物分析技术领域，具体涉及一种格列美脲片剂尤其是格列美脲分散片在 pH1.2溶出介质中溶出曲线的测定方法。

背景技术

格列美脲是第三代磺酰脲类口服降血糖药物，化学名称为1-[4-[2-(3-乙基-4-甲基-2-氧代 -3-吡咯啉-1-甲酰胺基)-乙基]-苯磺酰]-3-(反式-4-甲基环己基)-脲，适用于控制饮食、运动疗法及减轻体重均不能充分控制血糖的2型糖尿病，结构式如下所示。

格列美脲片由赛诺菲公司研发，2005年进口至中国，商品名为亚莫利(参比制剂)，亚莫利可降低空腹血糖和餐后血糖，主要作用机理是刺激胰岛β细胞分泌胰岛素，且可增加外周组织对胰岛素的敏感性，即其与β细胞膜上的磺脲类特异性受体相结合，阻断胰岛β细胞膜上ATP敏感性K⁺通道，引起β细胞膜电位改变而去极化，开放Ca²⁺通道，导致Ca²⁺内流，使胞液内Ca²⁺升高，促使胰岛素分泌；还可通过增加细胞内2,6-二磷酸果糖的浓度抑制肝脏葡萄糖的输出，改善胰外周组织对胰岛素的敏感性并减少肝脏对葡萄糖的输出；增加肌肉和脂肪细胞胞质膜葡萄糖转移分子的数量，从而刺激葡萄糖的摄取；葡萄糖摄取时增加激活糖基-磷脂酰肌醇-特异性磷脂酶C的活性，从而进一步刺激葡萄糖的代谢。

格列美脲的溶解度受pH值的影响较大，经测定，在pH1.2盐酸、pH4.0醋酸盐缓冲液、pH6.8 磷酸盐缓冲液(PBS)和pH7.8磷酸盐缓冲液(PBS)中的溶解度分别为7.0×10^-3、2×10^-2、1.0、 9.5μg/ml，在pH7.8磷酸盐缓冲液中的溶解度是pH1.2盐酸的1000倍，溶解度与pH曲线如图6所示。美国药典、欧洲药典及中国药典中，对于格列美脲片剂，仅控制其在pH7.8的磷酸缓冲液溶出介质中的溶出度(桨法、75转/分钟)，均要求15分钟的平均溶出量不低于85％。然而，这种快速释放的情形并不能代表产品内在品质，不适合用于仿制制剂处方筛选与工艺开发的过程中评估仿制制剂与原研制剂体外溶出行为的差异性，也难以体现生物等效性试验的体内外相关性。因此，开发具有区分力的溶出曲线，对于指导格列美脲仿制制剂的研发、评价制剂批内批间质量的一致性、评价药品处方工艺变更前后质量和疗效的一致性等有重要意义。

发明内容

本发明的目的是为格列美脲片剂提供一种具有区分力的溶出曲线的测定方法。

格列美脲的溶解度受pH值的影响较大，属于pH值依赖性药物制剂。发明人在研发过程中发现，格列美脲片剂在体外溶出试验常常出现以下情形，在溶解度高的介质中(例如pH7.8 的磷酸缓冲液)15min达85％的快速释放，在溶解度低的介质中(例如pH1.2盐酸溶液、pH6.8 磷酸盐缓冲液)120min都达不到85％的慢速释放。这两种情形因过于快速和过于慢速均不具备区分力。在pH7.2的磷酸盐缓冲液溶出介质中，格列美脲片剂30min的平均溶出度不低于85％，溶出速度也过快，区分度相对较差；制剂在30-45分钟溶出度达到85％的溶出曲线，虽有一定的区分度，但生物等效性试验结果显示体内外相关性仍不理想。发明人经大量研究后偶然发现，当制剂在45～60min溶出达85％，且溶出曲线无拐点和突释，这样的曲线既不慢、又不快，最能代表产品内在品质，不仅能评估仿制制剂与原研制剂体外溶出行为的差异性，也能体现生物等效性试验的体内外相关性，是最具区分力的溶出曲线。

为实现上述目的，本发明提供如下技术方案：