[发明专利]一种普芦卡必利中间体1-(3-甲氧基丙基)-4-哌啶胺的合成方法

说明书

本发明属于药物合成技术领域，具体涉及一种普芦卡必利中间体1‑(3‑甲氧基丙基)‑4‑哌啶胺的合成方法。本方法以廉价易得的4‑羟基哌啶为反应原料，氯代后与乌洛托品反应构建氨基，制得化合物1‑(3‑甲氧基丙基)‑4‑哌啶胺，本发明所述制备方法操作安全、简便，原子利用率高，反应条件温和，环境友好，制得的目标产品具有较高的收率及纯度，适于工业化生产。

技术领域

本发明属于药物合成技术领域，具体涉及一种普芦卡必利中间体1-(3-甲氧基丙基)-4-哌啶胺的合成方法。

背景技术

琥珀酸普芦卡必利(Prucalopride Succinate)，化学名为4-氨基-5-氯-2,3-二氢-N-[1-(3-甲氧基丙基)-4-哌啶基]-7-苯并呋喃甲酰胺丁二酸盐，是比利时Movetis公司开发的新一代高选择性、高亲和力的5-羟色胺4(5-HT₄)受体激动药，它通过对肠道壁的直接作用恢复受损的肠道活动能力。2009年10月欧盟批准其用于治疗慢性便秘，2010年1月在德国上市，同年3月在英国上市，2012年10月经FDA批准上市，临床研究表明该药对严重慢性便秘患者疗效恒定且安全。其化学结构式如下：

目前关于普芦卡必利的制备公开的方法较多，如专利CN1164233A(CN1071332C)、CN103664912B及文献普卡必利的合成,药学与临床研究,2011,Aug；19(4):306-307等中，以4-氨基-5-氯-2,3-二氢苯并呋喃-7-羧酸为起始物料或关键中间体和1-(3-甲氧基丙基)-4-哌啶胺经酰胺化反应制得。

专利CN108976216A通过多步反应制得4-氨基-5-氯-2,3-二氢苯并呋喃-7-甲醛后，与1-(3-甲氧基丙基)-4-哌啶胺经氧化脱氢偶联制得目标产品。

类似的，专利CN109232544A通过多步反应制得(4-氨基-5-氯-2,3-二氢苯并呋喃-7-基)甲醇后，与1-(3-甲氧基丙基)-4-哌啶胺经氧化脱氢偶联制得目标产品。

由上可知，1-(3-甲氧基丙基)-4-哌啶胺在多种合成策略中均被用作制备普芦卡必利的关键中间体，因此1-(3-甲氧基丙基)-4-哌啶胺直接影响该药品的生产、市场供应和质量问题。其具体结构式如下：

目前关于1-(3-甲氧基丙基)-4-哌啶胺的合成方法按照“氨基构建”的不同主要包括以下几种：

①以取代氨基哌啶构建。

专利CN102295594B中以N-保护氨基哌啶为起始物料，与1-取代-3-甲氧基丙烷在碱性条件下反应后，脱保护[苄氧羰基(Cbz)的脱保护条件一般为氢解或酸解裂解(HBt或TMSI)；乙酰基、丙酰基通常以碱解或酸解脱除]制得目标产品。但此方法起始原料价格较高，基本不具有市场竞争力。

②以N-取代-4-哌啶酮类化合物为起始物料，通过还原胺化策略构建。

专利CN102898356B则以4-哌啶酮盐酸盐一水合物为起始物料，在碱性条件下与1-取代-3-甲氧基丙烷反应制得1-(3-甲氧基丙基)-4-哌啶酮，然后在氨气的有机溶液中，在氢气以及催化剂(Raney Ni和/或Pd/C)的作用下，反应制得目标产品。该路线第一步反应的反应时间较长(15小时)，第二步反应采用高压氢化，条件较为难控，且需使用高成本重金属催化剂钯碳或易燃高毒性的Raney Ni，给原料药普芦卡必利带来重金属残留的风险。