[发明专利]棕榈酰四肽-7的液相合成方法

说明书

本发明公开了棕榈酰四肽‑7的液相合成方法，其特征在于包括Boc‑Pro‑OH的合成、Boc‑Pro‑OSu的合成、Boc‑Pro‑Arg‑OH的合成、H‑Pro‑Arg‑OH TFA盐的合成、Pal‑Gly‑Gln‑OH的合成、Pal‑Gly‑Gln‑ONp的合成、Pal‑Gly‑Gln‑Pro‑Arg‑OH的合成；本发明的有益效果是：通过合成Pal‑Gly‑Gln‑ONp，并控制Pal‑Gly‑Gln‑Pro‑Arg‑OH的反应条件，避免Pal‑Gly‑Gln‑OH的环化，提高了反应收率和纯度，降低了生产成本；通过采用甲醇+乙腈作为精制溶剂，进一步地去除杂质，提高了纯度。

技术领域：

本发明属于生物医药制备方法技术领域，更具体地涉及棕榈酰四肽-7的液相合成方法。

背景技术：

棕榈酰四肽-7(Palmitoyl Tetrapeptide-7)可以延缓和抑制过量细胞白介素的生成，从而抑制一些不必要不恰当的炎症反应和糖基化损伤。在体外实验中，科学家们发现在细胞白介素生成时，“棕榈酰四肽-7诱导呈现出一种显著的剂量依赖性减少。棕榈酰四肽-7的剂量越高，细胞白介素减少得越多—高达40％。”已知UV紫外线辐射可以促进细胞白介素的生成,细胞与紫外线辐射接触，然后用棕榈酰四肽-7(Palmitoyl Tetrapeptide-7)治疗，可以看到细胞白介素减少86％。棕榈酰四肽-7是Matrixyl 3000中的一种关键成分，与棕榈酰寡肽(Palmitoyl Oligopeptide)一起结合使用。它们一起促进结缔组织的生长，增加皮肤中的胶原蛋白的生成；当胶原蛋白增加的时候，皮肤可以自我愈合和再生。

现有合成路线Gln的酰胺键需要保护，大大增加了生产成本。现有技术多采用固相合成方法，首先将一个氨基被封闭基团保护的氨基酸共价连接在固相载体上，在三氟乙酸的作用下，脱掉氨基的保护基，这样第一个氨基酸就接到了固相载体上了。然后氨基被封闭的第二个氨基酸的羧基通过活化，羧基被活化的第二个氨基酸再与已接在固相载体的第一个氨基酸的氨基反应形成肽键，这样在固相载体上就生成了一个带有保护基的二肽。重复上述肽键形成反应，使肽链从C端向N端生长，直至达到所需要的肽链长度。最后脱去保护基X，用HF水解肽链和固相载体之间的酯键，就得到了合成好的肽。

最近也报道了液相合成方法，但是R1-Gln-OH与NH2-R1对接时副反应多，摩尔收率低，难纯化，导致产品的杂质超量，严重影响了产品的品质。

发明内容：

为解决上述问题，克服现有技术的不足，本发明提供了一种棕榈酰四肽-7的液相合成方法，能够有效的解决液相合成方法R1-Gln-OH与NH2-R1对接时副反应多，摩尔收率低，难纯化，导致产品的杂质超量，严重影响了产品的品质的问题。

本说明书和权利要求书所使用的缩写及英文的含义如下：