[发明专利]棕榈酰四肽-7的液相合成方法

权利要求书

1. 棕榈酰四肽-7的液相合成方法，其特征在于具体步骤包括：

（1）Boc-Pro-OH的合成

在反应溶剂甲醇中，搅拌下加入脯氨酸和Boc酸酐，控制料温≤5℃，向料液中滴加三乙胺, 滴加完22-27℃反应12-16h，50-60℃浓缩至干，得到Boc-Pro-OH；

（2）Boc-Pro-OSu的合成

在反应溶剂THF中,搅拌下加入步骤（1）得到的Boc-Pro-OH，降温至0-5℃，加入HOSu，滴加DCC与THF的混合溶液，滴加完室温反应2h，过滤，滤液减压浓缩得到白色固体Boc-Pro-OSu；

（3）Boc-Pro-Arg-OH的合成

在反应溶剂水中，搅拌下加入精氨酸和碳酸氢钠，并向料液中滴加Boc-Pro-OSu与THF的混合溶液，滴加完25℃反应2h，TLC监控反应完，用浓盐酸调pH=6.5-7，外浴降温，控制料液温度5±2℃搅拌2h，过滤，滤饼真空干燥箱50℃干燥12h，得到Boc-Pro-Arg-OH；

（4）H-Pro-Arg-OH TFA盐的合成

在反应溶剂TFA中，搅拌下加入步骤（3）得到的Boc-Pro-Arg-OH，25℃反应1h，45℃减压浓缩，得到H-Pro-Arg-OH TFA盐；

（5）Pal-Gly-Gln-OH 的合成

在反应溶剂水中，搅拌加入H-Gly-Gln-OH，用30%氢氧化钠溶液调pH=13，搅拌溶解，控制料温＜10℃，向料液中滴加Pal-Cl和THF的混合溶液,控制pH=11±0.2,滴加完反应1h，用浓盐酸调pH=2±0.2，控制料液温度5±2℃，搅拌半小时后过滤，滤饼50℃真空干燥箱干燥12h，得到Pal-Gly-Gln-OH；

（6）Pal-Gly-Gln-ONp的合成

在反应溶剂DMF中，搅拌下加入步骤（5）得到的Pal-Gly-Gln-OH、HONp、DCC,50℃反应2-2.5h,向料液中滴加水，加完搅拌半小时，过滤，滤饼50℃真空干燥箱干燥12h,得到Pal-Gly-Gln-ONp；

（7）Pal-Gly-Gln-Pro-Arg-OH的合成

在反应溶剂水中，搅拌下加入H-Pro-Arg–OH的TFA盐、用三乙胺控制pH=8-9,把步骤（6）得到的Pal-Gly-Gln-Pro-ONp和DMF的混合溶液滴加到料液中，控制pH=8-9，滴加完反应2h，TLC监控反应完，用浓盐酸调pH=2-2.5，外浴降温，保持料温5±2℃搅拌2h，过滤,滤饼50℃真空干燥箱干燥14h，得到棕榈酰四肽-7粗品。

2.根据权利要求1所述的棕榈酰四肽-7的液相合成方法，其特征在于所述的步骤（7）得到的棕榈酰四肽-7粗品外浴50℃溶于甲醇，并向料液中滴加乙腈，25℃静置结晶2-4h，过滤得到产品，50℃真空干燥箱干燥12h，得到棕榈酰四肽-7。

3.根据权利要求2所述的棕榈酰四肽-7的液相合成方法，其特征在于所述的棕榈酰四肽-7粗品：甲醇：乙腈=2g:3ml：6ml-9ml。

4.根据权利要求1-3任意一条所述的棕榈酰四肽-7的液相合成方法，其特征在于所述的步骤（6）中，DMF：Pal-Gly-Gln-OH：HONp：DCC：水=30ml：4g：1.39g-1.64g：2.24g：100ml。