[发明专利]抗真菌的化合物

说明书

本发明涉及抗真菌的化合物。具体而言，本发明涉及可用于治疗真菌病的如说明书中所定义的化合物、包含其的组合物以及其在治疗中的用途。

本申请为2015年12月4日提交的发明名称为“抗真菌的化合物”的PCT申请PCT/GB2015/053731的分案申请，所述PCT申请进入中国国家阶段日期为2017年6月5日，申请号为201580066092.6。

技术领域

本发明涉及可用于治疗真菌病的化合物，包含其的组合物及其在治疗中的用途。

背景技术

真菌感染的发病率在过去二十年中大幅增加，侵入性形式是发病率和死亡率的主要原因，特别是在免疫功能低下或免疫抑制患者中。传播性念珠菌病、肺曲霉菌病和新出现的机会性真菌是产生这些严重真菌病的最常见的因素。真菌的一种特殊特征是它们能够产生将其结合在一起的细胞外基质(ECM)，并使得它们能够粘附于它们在体外或体内的底物上。这些生物膜用于保护其对抗宿主免疫系统的敌对环境并抵抗被抗菌剂杀死(Kaur和Singh,2013)。

肺曲霉病可以分为那些患有非侵入性疾病的患者与患有侵入性疾病的患者。使用另外的亚分类来表征与未出现此类情况的患者相比的出现曲霉病的过敏症状(称为ABPA；过敏性支气管肺曲霉病)的患者。引发肺曲霉病的因素可能是急性的，例如接触高剂量的免疫抑制药物或重症监护室插管。或者，其可以是慢性的，例如以前感染结核病(Denning等人,2011a)。慢性肺部感染曲霉菌可使患者产生广泛而持续的肺损伤，需要用口服唑类药物终身治疗(Limper等人,2011)。

越来越多的研究表明，曲霉菌感染可能在临床哮喘中发挥重要作用(Chishimba等人,2012；Pasqualotto等人,2009)。此外，最近出版的著作将曲霉菌感染与COPD患者中较差的临床结果相关联(Bafadhel等人,2013)。类似地，交叉部分研究已显示了在痰液中曲霉菌属物种(Aspergillus spp.)和假丝酵母属物种(Candida spp.)的存在与肺功能恶化之间的关联(Chotirmall等人,2010；Agbetile等人,2012)。

侵入性曲霉病(IA)在免疫受损患者，例如接受同种异体干细胞移植或实体器官移植(如肺移植)的患者中表现出高死亡率。在免疫受损患者中报告的IA的第一例发生在1953年。这一事件与将皮质类固醇和细胞毒性化学疗法引入治疗方案同时发生(Rankin，1953)。鉴于其高发病率和相关死亡率，侵入性曲霉病是在治疗白血病和其它血液恶性肿瘤中的主要顾虑。尽管口服三唑类药物(Salmeron等人，2012)有可用性，但同种异体造血干细胞移植受者中的死亡率通常也超过了50％(Lin等人，2001)，长期死亡率可达90％。在进行实体器官移植(特别是肺)的患者中，使用高剂量的类固醇使患者易于感染(Thompson和Patterson，2008)，这是一个严重的问题。这些疾病也出现在不太严重的免疫功能受损的患者群体中。这些患者包括患有COPD或硬化的患者、接受高剂量类固醇的患者和配有中央静脉导管或通过机械通气支持的个体(Dimopoulos等人，2012)。

现有的抗真菌药物以口服或全身性给药为主。由于在感染部位达到的药物浓度倾向于低于在器官的浓度，所以这些通常使用的递送途径不足以治疗肺气道感染。对于肝脏而言尤其如此，这是一个毒性部位：高达15％的用伏立康唑治疗的患者出现转氨酶水平升高(Levin等人，2007；Lat和Thompson，2011)。肝脏接触也导致由肝P450酶的抑制所引起的显著的药物相互作用(Jeong，等人，2009；Wexler等人，2004)。

此外，在诊所和农业中广泛使用三唑类导致了一些地方出现耐药性真菌病的增长和问题发生(Denning等人，2011b；Bowyer和Denning，2014)。

显而易见地是，对于提供具有改善的功效和更好的系统耐受性特征的新型抗真菌药物仍有急迫的医疗需求。

发明内容

第一方面，本发明提供了化合物(I)