[发明专利]一种氨噻肟酸中间体的连续流合成方法

说明书

本发明公开了一种氨噻肟酸中间体的连续流合成方法，属于有机合成技术领域。包括以下步骤：(1)将2‑甲氧亚胺基乙酰乙酸乙酯通过连续流微反应器的物料通道A、磺酰氯通过物料通道B、催化剂和引发剂通过物料通道C分别经过计量泵P1、P2和P3流入预设温度的反应通道中进行混合反应，反应结束后反应液由出料口流出；(2)反应液流出后滴加至硫脲水溶液中，控制pH进行反应，反应结束后调节pH至中性，降温、过滤、洗涤、烘干得到氨噻肟酸乙酯。本发明使用连续流微反应器，实现了连续反应，过程稳定容易控制，反应毒性小，收率可到92.94％，产物纯度可达99.55％。

技术领域

本发明涉及由2-甲氧亚胺基乙酰乙酸乙酯制备氨噻肟酸中间体氨噻肟酸乙酯的合成方法，属于有机合成技术领域。

背景技术

氨噻肟酸乙酯是合成氨噻肟酸的重要原料。氨噻肟酸是用于合成第三代头孢菌素的原料，第三代头孢菌素对一些耐药菌和难控制病原菌所致的感染均有效，具有毒性低、疗效久、疗效比青霉素高数十倍等优点。使用氨噻肟酸的头孢类药物主要品种有头孢泊肟、头孢噻肟、头孢地秦、头孢噻肟、头孢三嗪等。

由2-甲氧亚胺基乙酰乙酸乙酯制备氨噻肟酸乙酯，需对2-甲氧亚胺基乙酰乙酸乙酯进行卤代，再和硫脲进行环合。关于氨噻肟酸乙酯的合成已经有很多文献进行了报道，朱赛芬(化工生产与技术，2001，8(5)：39-41.)在对2-甲氧亚胺基乙酰乙酸乙酯进行卤代时使用溴素，溴素的造价较高增加了4-溴-2-甲氧亚胺乙酰乙酸乙酯的生产成本，且溴素的毒性较大增加了危险性。

申请号为200610045099.2的文件公开了一种制备氨噻肟酸的方法，乙酰乙酸乙酯先进行肟化反应制得乙酰乙酸乙酯肟化产物，乙酰乙酸乙酯肟化产物与硫酸二甲酯进行甲基化反应得到2-甲氧亚胺乙酰乙酸乙酯，氯气与2-甲氧亚胺乙酰乙酸乙酯反应得到卤化产物4-氯-2-甲氧亚胺乙酰乙酸乙酯，上述方法不易控制，不能实现连续反应，并且氯气毒性较大，增加了反应的危险性。

申请号为2010101491423.1文件公开了一种氨噻肟酸的合成方法，2-甲氧亚胺乙酰乙酸乙酯与三光气氯化得到4-氯-2-甲氧亚胺乙酰乙酸乙酯，此方法亦不能实现连续反应，三光气不仅需先配置成为溶液形式滴加，增加了步骤的繁琐性，并且三光气容易分解成为剧毒光气。

目前，由2-甲氧亚胺基乙酰乙酸乙酯制备氨噻肟酸乙酯的工艺技术，存在的缺点主要有：

(1)工艺生产过程中使用溴素，溴素毒性较大，一旦发生泄露对操作人员健康和环境安全都会带来不利影响，反应操作难度大，安全性不高，且生产成本较高。

(2)卤素用量较大，反应产物4-卤-2-甲氧亚胺乙酰乙酸乙酯会继续与过量的氯气发生反应，生成杂质，导致产品收率低，纯度差。

(3)间歇反应存在产品均一性差，温度不易控制，反应时间长，生产效率低，易腐蚀设备，操作安全性差等问题。

发明内容

针对现有技术中存在的技术问题，本发明要解决的技术问题在于提供一种氨噻肟酸中间体的连续流合成方法，使用连续流微反应器，实现了连续反应，过程稳定容易控制，反应毒性小，收率可到92.94％，产物纯度可达99.55％。

为解决上述技术问题，本发明采取的技术方案为：氨噻肟酸中间体的连续流合成方法包括以下步骤：(1)将2-甲氧亚胺基乙酰乙酸乙酯通过连续流微反应器的物料通道A、磺酰氯通过物料通道B、催化剂和引发剂通过物料通道C分别经过计量泵P1、P2和P3流入预设温度的反应通道中进行混合反应，反应结束后反应液由出料口流出；

(2)反应液流出后滴加至硫脲水溶液中，控制pH3.5-4.5进行反应，反应结束后调节pH至中性，降温、过滤、洗涤、烘干得到氨噻肟酸乙酯。

反应过程如下：