[发明专利]1-甲基六氢氮杂卓-4-酮盐酸盐的合成方法及其应用

说明书

本发明属于盐酸氮卓斯汀药物中间体合成技术领域，提供了一种1‑甲基六氢氮杂卓‑4‑酮盐酸盐的合成方法及其在制备盐酸氮卓斯汀上的应用。该合成方法包括：(1)1‑甲基‑4‑(硝基甲基)哌啶‑4‑醇的制备；(2)4‑(氨基甲基)‑1‑甲基哌啶‑4‑醇的制备；(3)1‑甲基六氢氮杂卓‑4‑酮盐酸盐的制备。该合成方法采用易得的1‑甲基哌啶‑4‑酮作为反应原料，合成路线短、反应条件温和、安全易行、收率高、成本低，绿色环保且易于实现工业化。

技术领域

本发明属于盐酸氮卓斯汀药物中间体合成技术领域，具体地说，涉及一种1- 甲基六氢氮杂卓-4-酮盐酸盐的合成方法及其在制备盐酸氮卓斯汀上的应用。

背景技术

盐酸氮卓斯汀(Azelastine)是属于酞嗪酮的衍生物，化学名为：(4-(4- 氯苄基)-2-(六氢-1-甲基-1H-氮卓-4-基)-1-(2H)-酞嗪盐酸盐，CAS NO： 79307-93-0，结构式为：

该产品药用其盐酸盐。盐酸氮卓斯汀是由德国Asta-Werke AG公司和日本卫材公司研制开发，1986年在德国和日本上市，上市以来受到广泛重视。目前该产品在中、美、德、英、日和法等国均有生产，并已收入多国药典和中国药典。

盐酸氮卓斯汀药理作用广泛，除具有抗组胺作用外，还可拮抗白三烯、血小板激活因子和前列腺素等炎性介质，并可抑制肥大细胞、嗜碱细胞和巨噬细胞等炎性细胞释放介质。适用于支气管哮喘、过敏性鼻炎等症。该药在临床上应用具有耐受性强、副作用轻微、用量小、作用持久等优点。

据文献报道，盐酸氮卓斯汀有两条合成路线，两者的主要区别为结构中七元含氮杂环的来源不同。其一由1-甲基-2-(2-氯乙基)四氢吡咯在碱性条件下转变而来(EP0174464和Arzneimittel-Forschung/Drug Research,1983,33(11), 1515-1516)，结构如式一；另一方法是直接由N-甲基六氢氮杂卓-4-酮盐酸盐 (CN101987844B)合成，结构如式二。

以上文献报道的二条路线，从操作简便程度和收率高低比较来看后者优于前者，因此N-甲基六氢氮杂卓-4-酮盐酸盐是盐酸氮卓斯汀的关键中间体。

现有技术中，N-甲基六氢氮杂卓-4-酮盐酸盐的主要合成路线如下：

上述路线由原研德国Asta-Werke AG公司进行了相关报道(专利号DE4343409)。主要以N-甲基吡咯烷酮(上式[I])为原料经过水解反应、酯化反应、加成反应、缩合关环反应、水解脱酸反应和成盐5步反应得到N-甲基六氢氮杂卓-4-酮盐酸盐。该工艺路线存在以下缺点：

(1)用到了毒性较大的丙烯酸乙酯；

(2)水解过程中存在浓缩水过程对设备要求极高；

(3)反应步骤长，导致整个工艺生产周期长；

(4)整条工艺路线收率极低；

(5)整体反应路线操作繁琐不利于工业化生产。

发明内容

针对现有技术中上述的不足，本发明目的在于提供了一种新的1-甲基六氢氮杂卓-4-酮盐酸盐的合成方法。该合成方法采用易得的1-甲基哌啶-4-酮作为反应原料，合成路线短、反应条件温和、安全易行、收率高、成本低，绿色环保且易于实现工业化。

为了达到上述目的，本发明采用的解决方案是：