[发明专利]一种PD-1/PD-L1抑制剂及其应用

说明书

本发明涉及分子免疫学领域，具体公开了一种PD‑1/PD‑L1抑制剂及其应用。本发明的PD‑1/PD‑L1抑制剂包括S‑氰甲基‑L‑半胱氨酸，通过释放H₂S促进淋巴细胞的活化，下调PD‑1基因表达，并下调肝癌细胞PD‑L1基因的表达，从而抑制PD‑1/PD‑L1通路，阻断癌细胞免疫逃逸反应，以增强淋巴细胞对HepG2细胞的免疫应答能力，增强了淋巴细胞对肝癌细胞的抑制作用，还增强了小鼠免疫功能，并且还可以有效增强肿瘤靶向药物N电子等排体鸢尾苷的喹啉衍生物的抑癌作用。

技术领域

本发明涉及分子免疫学领域，尤其是涉及一种PD-1/PD-L1抑制剂及其应用。

背景技术

原发性肝癌(PHC)是在肝细胞或肝内胆管上皮细胞引起的恶性肿瘤，2012年我国肝癌死亡率居恶性肿瘤的第3位，因此如何有效治疗PHC具有非常重要的临床意义。目前PHC的治疗方法可分为手术治疗和非手术治疗，手术治疗包括肝移植和肝切除治疗，非手术治疗方法包括肝动脉化疗栓塞术、射频消融术、放射治疗、全身化学药物治疗、生物治疗及中医药治疗等。其中分子靶向治疗以靶向性强且疗效好得以受到人们关注，但是分子靶向药物在作用一段时间后机体最终会出现耐药，因此有待于进一步开发新的治疗策略。

随着分子生物学和分子免疫学的迅速发展，肿瘤的免疫治疗逐渐成为临床研究热点，其有激发特异性免疫，增强机体对肿瘤的免疫排斥反应，增强机体对肿瘤的免疫排斥能力、并抑制和杀伤肿瘤，降低机体对肿瘤复发和转移的能力。而多项研究显示部分分子靶向药物有重要的免疫调节特性，它能影响免疫效应的各个阶段，因此免疫疗法和分子靶向治疗二者联合作用可以发挥更强的抗肿瘤效应。免疫治疗主要分为细胞免疫治疗、细胞因子、肿瘤疫苗和免疫检查点抑制剂等治疗策略。其中免疫检查点抑制剂属于间接免疫治疗，通过阻滞某些特定通路来抑制肝癌细胞。研究表明，PD-1/PD-L1作为免疫检查点抑制剂靶点在肿瘤微环境中表达增高,该信号通路的激活能抑制T细胞的活化增殖及细胞因子如IL-10、INF-γ的分泌，肿瘤细胞通过上调PD-L1分子的表达来激活PD-1/PD-L1的抑制通路，抑制T细胞的活化，形成适合肿瘤细胞生长的微环境。免疫检查点抑制剂即可抑制该通路，使得T细胞不被抑制活化，产生对肿瘤细胞的杀伤作用。目前免疫检查点抑制剂在恶性黑色素瘤、非小细胞肺癌、肾细胞癌、膀胱癌以及淋巴瘤等临床试验中均取得了较好的疗效。

内源性气体分子硫化氢(H₂S)是同一氧化氮(NO)、一氧化碳(CO)一起被公认为三大气体信号分子。已有研究证明气体信号分子硫化氢具有抗癌效应。刘安文等人公开了“气体信号分子硫化氢在肿瘤发生发展与治疗中的作用研究进展”，研究提出外源性硫氢化钠产生硫化氢，激活蛋白激酶活化细胞的增殖周期，从而诱导细胞增殖。卡尤姆公开了“硫化氢供体S-炔丙基半胱氨酸对胃癌细胞SGC-7901和乳腺癌细胞MDA-MB231及其肿瘤裸鼠模型的抗癌效应及分子机制研究”，实验表明硫化氢供体S-炔丙基半胱氨酸(SPRC)能通过诱导靶点蛋白CSE的蛋白活力及硫化氢的抗癌效应，从而对胃癌和乳腺癌具有抗癌作用。目前针对肝癌的临床试验的PD-1/PD-L1抑制剂的研究以及应用相对较少，因此，还有改善的空间。

发明内容

本发明的第一目的在于克服上述现有技术的不足之处而提供一种PD-1/PD-L1抑制剂，通过释放H₂S促进淋巴细胞活化，下调PD-1基因表达，并下调肝癌细胞PD-L1基因的表达，从而抑制PD-1/PD-L1通路，阻断癌细胞免疫逃逸反应，以增强淋巴细胞对HepG2细胞的免疫应答能力，使得增强淋巴细胞对肝癌细胞的抑制作用，有效增强了小鼠免疫功能，并且还有效增强了肿瘤靶向药物N电子等排体鸢尾苷的喹啉衍生物的抑癌作用。

为实现上述目的，本发明采取的技术方案为：

一种PD-1/PD-L1抑制剂，包括S-氰甲基-L-半胱氨酸。

一种PD-1/PD-L1抑制剂，包括S-氰甲基-L-半胱氨酸和N电子等排体鸢尾苷的喹啉衍生物。