[发明专利]MK-0893在制备抑制冠状病毒的产品及抗冠状病毒感染药物中的应用

说明书

本发明涉及MK‑0893在制备抑制冠状病毒的产品及抗冠状病毒感染药物中的应用。本发明还提供了一种冠状病毒木瓜样蛋白酶抑制剂，所述的抑制剂为MK‑0893或其旋光异构体、其水合物、其药学上可接受的盐。利用MK‑0893对冠状病毒的靶点木瓜样蛋白酶（PLPro）的酶活性的较强抑制作用，本发明提供了MK‑0893作为冠状病毒木瓜样蛋白酶（PLPro）抑制剂，在制备抑制冠状病毒的产品以及在制备抗冠状病毒感染药物中的应用，为治疗和预防冠状病毒感染尤其是抗新冠病毒感染提供新的思路。

技术领域

本发明涉及药物化学技术领域，特别涉及MK-0893在制备抑制冠状病毒的产品及抗冠状病毒感染药物中的应用。

背景技术

冠状病毒是一种封套病毒，具有正链RNA基因组，即RNA链5’端有甲基化“帽子”，3’端有PolyA“尾巴”结构，而且具有螺旋对称的核壳蛋白，基因组大小为在27到32kb，是目前已知的正链RNA病毒中基因组是最大的。在电子显微镜下，冠状病毒粒子呈不规则形状，直径约60-220nm，平均直径为100nm，呈球形或椭圆形，颗粒边缘具有巨大的颗粒状的突起，使其形态近似于王冠或者日冕，故而称冠状病毒。

根据宿主、血清型基因序列以及结构的不同可将冠状病毒分为四类：α类、β类、γ类和δ类。在这四类α类、β类只会感染哺乳动物，γ类和δ类主要感染鸟类；α属冠状病毒包括人冠状病毒(HCoV-229E、HCoV-NL63)、长翼蝠冠状病毒(HKU1、HKU8)、犬冠状病毒(CCoV)和猫冠状病毒(FCoV)等；β属冠状病毒包括人冠状病毒(HCoV-OC43、 HCoV-HKU1)、新型冠状病毒(SARS-CoV-2)、SARS冠状病毒(SARS-CoV)，中东呼吸综合征冠状病毒(MERS-CoV)、鼠冠状病毒、果蝠冠状病毒HKU9等；γ类冠状病毒主要包括禽冠状病毒如鸡传染性支气管炎病毒(IBV)、土耳其冠状病毒(TCoV)等；δ属冠状病毒包括夜莺冠状病毒(BuCoV HKU11)、绣眼鸟冠状病毒(WECoV)、野鸭冠状病毒(WiCoV)、黑水鸡冠状病毒(CMCoV)等。

冠状病毒主要侵害呼吸道，胃肠道和神经系统等，往往会造成呼吸道和肠道疾病、神经系统症状和心肌炎。木瓜样蛋白酶(PLPro)是表达在冠状病毒5’末端基因组nsp3上的水解酶，主要功能为酶切多聚蛋白pp1a上nsp1-2，nsp2-3，nsp3-4之间特异性四肽结构LXGG，该多聚蛋白需要被水解后成为成熟的功能蛋白；另外，木瓜样蛋白酶具有从宿主细胞里脱离泛素的附加功能，该功能保护冠状病毒进而规避宿主固有的免疫反应。因此，木瓜样蛋白酶对于病毒的生命周期至关重要，可以作为抗冠状病毒药物设计筛选的理想靶点。

MK 0893是一种有效的选择性胰高血糖素受体拮抗剂，现已用于研究2型糖尿病和2 型糖尿病的治疗试验。经查阅相关资料，未发现MK-0893化合物能够抑制冠状病毒木瓜样蛋白酶(PLPro)活性的相关报道。

发明内容

为解决上述技术问题，本发明提供了MK-0893在制备抑制冠状病毒木瓜样蛋白酶的产品及抗冠状病毒感染药物中的应用，以达到可有效抑制冠状病毒木瓜样蛋白酶活性，进而抑制冠状病毒，达到抗冠状病毒感染的治疗目的。

为达到上述目的，本发明首先提供的技术方案如下：

MK-0893在制备抑制冠状病毒的产品或抗冠状病毒感染药物中的应用。

本发明进一步提供了一种冠状病毒木瓜样蛋白酶抑制剂，所述抑制剂为MK-0893或其旋光异构体、其水合物，以及其药学上可接受的盐。

优选地，所述水合物的结晶水数目为1-16中的任意实数。

优选地，所述MK-0893药学上可接受的盐为MK-0893与酸形成的盐。

进一步优选地，所述的酸选自盐酸、硫酸、氢溴酸、磷酸、乙酸、柠檬酸、草酸、酒石酸、苯甲酸、苹果酸中的任一种。