[发明专利]一种酰基硫脲类神经氨酸酶抑制剂及其制备与应用

说明书

本发明涉及一种酰基硫脲类神经氨酸酶抑制剂及其制备与应用，抑制剂具有式(I)所示的结构：其中，Ar为。制备方法具体为：(1)将取代苯甲醛和丙二酸反应后经后处理得到式(II)中间体；(2)取式(II)中间体和二氯亚砜溶于有机溶剂中，反应后得到式(III)中间体；(3)取式(III)中间体和硫氰酸铵溶于有机溶剂中，反应后经后处理得到式(IV)中间体；(4)取式(IV)中间体和3‑氨基‑4‑甲氧基苯甲酸甲酯溶于有机溶剂中，反应后经后处理得到式(V)中间体；(5)式(V)中间体进行水解，再经后处理得到式(I)所示的抑制剂。与现有技术相比，本发明的化合物结构新颖，实验表明具有良好的神经氨酸酶抑制活性，可用于制备抑制神经氨酸酶活性的药物。

技术领域

本发明属于生物医药技术领域，尤其是涉及一种酰基硫脲类神经氨酸酶抑制剂及其制备与应用。

背景技术

神经氨酸酶是分布于流感病毒被膜上的一种糖蛋白，可以协助成熟的流感病毒脱离原来的宿主细胞去感染新的细胞，因此神经氨酸酶是抗流感病毒药物研发的重要靶点之一。

以神经氨酸酶为靶点开发的抗流感药物可根据结构分为以下几类：环己烯类、吡喃类、吡咯烷类、苯甲酸衍生物类以及天然产物类等。目前使用最广的抗流感药物是达菲，但是随着药物的广泛使用，流感病毒对达菲的耐药性也随之出现，而且达菲的生产原料极其昂贵，合成工艺复杂。因此，开发出一款结构新型并具有更好抑制效果神经氨酸酶的抑制剂迫在眉睫。

发明内容

本发明的目的就是为了解决上述问题而提供一种酰基硫脲类神经氨酸酶抑制剂及其制备与应用，抑制剂结构新颖，实验表明具有良好的神经氨酸酶抑制活性，可用于制备抑制神经氨酸酶活性的药物。

本发明的目的通过以下技术方案实现：

一种酰基硫脲类神经氨酸酶抑制剂，所述抑制剂具有式(I)所示的结构：

其中，Ar为

Ar选自中的任意一种。

Ar为

一种如上述所述的酰基硫脲类神经氨酸酶抑制剂的制备方法，所述制备方法的方程式如下所示：

所述制备方法具体包括以下步骤：

(1)将取代苯甲醛和丙二酸形成反应体系，反应后经后处理得到式(II)中间体；

(2)取步骤(1)得到的式(II)中间体和二氯亚砜溶于有机溶剂中形成反应体系，反应后除去二氯亚砜，得到式(III)中间体；

(3)取步骤(2)得到的式(III)中间体和硫氰酸铵溶于有机溶剂中形成反应体系，反应后经后处理得到式(IV)中间体；

(4)取步骤(3)得到的式(IV)中间体和3-氨基-4-甲氧基苯甲酸甲酯溶于有机溶剂中形成反应体系，反应后经后处理得到式(V)中间体；

(5)取步骤(4)得到的式(V)中间体进行水解，再经后处理得到式(I)所示的抑制剂。

步骤(1)中，采用哌啶作为催化剂，所述有机溶剂采用乙醇。

步骤(1)中，所述反应体系置于油浴中进行加热，反应的温度为75-95℃，优选为85℃，反应的时间为1.5-2.5h，优选为2h。

步骤(1)中，后处理的过程具体为：取出反应体系(即实施例中的反应液)进行冷却，采用盐酸调节反应体系的PH至3，析出沉淀，再将沉淀依次进行过滤、洗涤、干燥和无水乙醇重结晶得到式(II)中间体。