[发明专利]一种合成溴莫普林中间体4-溴-3,5-二甲氧基苯甲酸的方法

说明书

本发明涉及二氢还原酶抑制剂溴莫普林中间体4‑溴‑3,5‑二甲氧基苯甲酸的合成方法。其包含下列步骤：在水溶液中，将4‑溴‑3,5‑二甲氧基苯甲酸用液碱调节PH为碱性，通氯甲烷进行甲基化反应，再升温回流脱甲醇，最后酸化、重结晶、烘干得到4‑溴‑3,5‑二甲氧基苯甲酸，重量收率94％，液相全面积含量97％。本工艺原料便宜、工艺简单，经济效益好，基本无三废产生，绿色环保，适合工业化生产。

技术领域

本发明涉及医药溴莫普林合成领域，尤其涉及一种中间体4-溴-3,5-二甲氧基苯甲酸的合成方法。

背景技术

溴莫普林(Brodimoprim)是罗氏公司研制开发的二氢叶酸还原酶抑制剂,由于其优良的药物动力学性质和高达90％的生物利用度,成为抗菌药物的新成员。临床研究表明,在治疗革兰阳性菌和革兰阴性菌引起的呼吸道感染包括细菌性咽炎、扁桃体炎、窦炎、中耳炎和支气管炎等方面有较好的疗效,尤其适用于儿童。4-溴-3,5-二甲氧基苯甲酸是其主要的中间体，目前常规的合成方法都是采用硫酸二甲酯为甲基化试剂，将4-溴-3,5-二羟基苯甲酸与硫酸二甲酯混合，滴加液碱保持pH为9-10，再缓慢升温至95℃回流。中控合格后，趁热过滤，调节pH为酸性，降温析晶得到产品。但是目前的工艺存在三个问题：①硫酸二甲酯原子利用率差，单耗大，单价昂贵，导致了总的原料成本过高，工业化经济效益差。②用硫酸二甲酯甲基化时，苯环上的两个羟基容易出现反应不彻底(即一个羟基甲基化，另一个羟基没有)，需要延长反应时间，反应速度慢，时间成本高。③硫酸二甲酯属高毒类化学品，受热分解释放出一定量二氧化硫或其他硫化物气体，毒性较大，对车间环境造成了极大污染，增加了环保压力，对职工身体健康也造成了极大的危害。

发明内容

针对现有工艺经济效益差、反应不彻底以及环保问题，本发明提供了一种4-溴-3,5-二甲氧基苯甲酸的合成方法。

为达到上述发明目的，本发明实施例采用了如下技术方案：

a、碱溶：将水加入到4-溴-3,5-二甲氧基苯甲酸中，搅拌成浆状，70-95℃下，用液碱调节PH为8.0-11.0，得到4-溴-3,5-二甲氧基苯甲酸钠盐溶液；

b、醚化：在高压釜内加入碱溶料液，加入催化剂和料液重量0.08-0.2倍的甲醇，置换好后边升温边通入氯甲烷，控制温度75-95℃，釜内压力0.2-0.8Mpa，补加液碱维持釜内pH为8-10，中控至原料1.0％，得到4-溴-3,5-二甲氧基苯甲酸甲酯溶液；

c、皂化：向醚化液中加入液碱及适量水，升温至85-95℃，回流保温中控脱甲醇，至醚酯含量＜1％；

d、酸化：向皂化液中加入适量甲苯，升温至65-85℃，缓慢滴加盐酸酸化至pH为1-5，降温过滤，滤饼加水升温至90-95℃搅拌0.5-1h，再次降温至0-5℃析晶，过滤后得到湿品烘干。

相对于现有技术，本发明提供的4-溴-3,5-二甲氧基苯甲酸合成方法，通过采用更加便宜的一卤代烷进行甲基化，极大程度的降低了原料成本。通过加入表面活性剂作为相转移催化剂，促进了卤代烷与水的接触。通过加入甲醇的方式，极大程度的抑制了卤代烷的水解，避免了原料浪费。由于一卤甲烷反应活性较高，使得甲基化反应速度加快，反应可以进行完全。环保方面，整个系统密闭，车间操作环境较好，母液分液后，甲苯可以循环利用，水相浓缩出氯化钠，副产氯化钠纯度98％，基本无三废产生。该合成工艺成本低，反应彻底，绿色环保，适宜工业化生产。

优选地，所述步骤a中，水的加入量为4-溴-3,5-二甲氧基苯甲酸重量的2.0倍。

优选地，所述步骤a中碱溶温度为83-87℃，以保证碱溶彻底。

优选地，所述步骤a中碱溶料液pH为9.3-10.0，pH过高会导致氯甲烷水解过多。