[发明专利]一种合成(R)-4-甲氧基-α-甲基苯乙胺的方法

说明书

本发明涉及医药化工领域，具体涉及一种工业化合成一种手性胺：(R)‑4‑甲氧基‑α‑甲基苯乙胺的新方法。本发明从容易获得的手性源化合物1出发，一步合成吖啶中间体化合物2；化合物2选择性还原得化合3；化合物3经过脱保护、成盐纯化、游离得目标产物。本发明的合成方法反应步骤少，中间体不需要进一步纯化，仅在最后一步纯化即可得到高纯度产品，具有较好的工业化前景。

技术领域

本发明涉及涉及医药化工领域，具体涉及一种合成一种手性胺：(R)-4-甲氧基-α-甲基苯乙胺的方法。

背景技术

(R)-4-甲氧基-α-甲基苯乙胺是一种重要的手性胺片段，是哮喘治疗药物福莫特罗(Formoterol)和卡莫特罗(Carmoterol)的手性中间体。可以用于工业化的合成手性纯的(R)-4-甲氧基-α-甲基苯乙胺的方法较少。

早期文献(Journal of Medicinal Chemistry,1973.Vol.16,480-483)报道的方法是通过手性α-甲基苄胺和4-甲氧基苯丙酮脱水缩合形成亚胺，然后该亚胺在Raney-Ni催化下选择性的氢化还原，见路线1；由于手性源(R)-α-甲基苄胺的诱导作用，新形成的手型中心主要是R构型；然后通过重结晶除去另外一个次要的非对映体，最后氢化还原脱去手性源，得到手性(R)-4-甲氧基-α-甲基苯乙胺。该手性诱导方法选择性不高，需要多次重结晶除去次要的非对映体。两次氢化都需要用到易燃的钯催化剂，给生产带来一定的安全隐患。另外钯催化剂的成本也较高。

专利US4579854A通过热力学拆分来合成手型胺。见如下路线2：先合成硝基烯化合物，后两步还原得到消旋的胺，最后消旋的胺使用手性酸拆分试剂进行化学拆分，得到目标手性胺。该方法合成消旋的胺成本较高，需要两步还原。其中一步用到金属钯催化。另外化学拆分需要用到非天然的手性胺，导致合成成本进一步提高。最后热力学拆分得到35％产率，但是并没有报道拆分后的手性纯度。

使用叔丁基亚磺酰胺作为手性辅剂进行不对称诱导也有报道(Bioorganic andMedicinal Chemistry,2017,25(23),6242-6247)，如下路线3。该方法需要用到较贵的手性辅剂R-叔丁基亚磺酰胺，另外还原后的选择性也较差，需要多次重结晶得到手性纯化合物。

通过手性氨基酸产生手性(Synthetic communication,28(11),1935-1945)的方法见如下路线4。该方法原料通过手性L-酪氨酸方便得到，目前市场有销售。但是手性中间体A和中间体B都不稳定，总产率较低；另外脱掉保护基苄氧羰基(Cbz)需要用到钯催化的氢化反应，成本较高。

发明内容

本发明的目的是提供一种方法简单，成本低廉的(R)-4-甲氧基-α-甲基苯乙胺的制备方法。

本发明从容易制备的叔丁氧羰基(Boc)保护的手性氨基醇出发，一步合成稳定的吖啶中间体，然后还原开环得到N-叔丁氧羰基(Boc)保护的中间体3，最后脱Boc保护得到目标手性胺。

本发明提供一种(R)-4-甲氧基-α-甲基苯乙胺的制备方法，合成路线如下：

包括以下步骤：

1)N-Boc保护的氨基醇1在醚类溶剂中，和无机碱以及磺酰氯反应，得到环化产物，N-Boc吖啶化合物2；

2)环化吖啶化合物2通过还原开环得到N-Boc保护的手性胺化合物3；

3)化合物3经过酸性试剂脱保护，纯化得到目标化合物4。