[发明专利]FadA在制备抗结核分枝杆菌药物中的应用

说明书

本发明提供了FadA在制备抗结核分枝杆菌(Mtb)或控制结核潜伏感染药物中的应用，将FadA作为药物作用靶点，制备可与之结合的药物，具体地，该药物具有与FadA蛋白序列中的H359和/或C389位点结合的能力。本发明的研究结果显示FadA显著抑制了感染巨噬细胞Il6的表达，是Mtb一种新的致病毒力因子，且可以促进肉芽肿恶化，所以将FadA作为药物作用靶点，为设计并开发抗结核分枝杆菌尤其是结核潜伏感染药物提供明确靶标。

技术领域

本发明涉及生物医药领域，尤其涉及FadA在制备抗结核分枝杆菌药物中的应用。

背景技术

结核病(Tuberculosis,TB)是由结核分枝杆菌(Mycobacterium tuberculosis，Mtb)引起的呼吸道传染性疾病，目前仍是严重危害人民健康的公共卫生问题。据世界卫生组织报道，2018年全球约1,000万人新发活动性结核病，145万人因TB而死亡。TB仍是由单一感染病源引起的第二大杀手疾病。更为严峻的挑战是，全球四分之一人口是结核潜伏感染(Latent Tuberculosis Infection,LTBI)者，其中约5-10％可能发展为活动性结核病，成为新的传染源，感染更多人群。如何有效地控制LTBI并预防更多的人感染Mtb，对于扭转整个结核病疫情具有重要意义，刻不容缓。

Mtb通过适应宿主肉芽肿厌氧不利环境，长期存活形成LTBI，并伺机增殖促进肉芽肿恶化，形成活动性结核病。研究结核性肉芽肿的关键调节因子，将有助于研发针对LTBI的有效药物，并为结核病的预防和根治提供策略依据。目前已发现，Mtb可以刺激肉芽肿内部的巨噬细胞和T细胞分泌大量的TNF-α、趋化因子CCL-2、CCL-12和CCL-13，促进巨噬细胞的上皮样重编程和促炎因子LTA4H的产生，还可上调脂肪氧合酶ALOX12，召募更多免疫细胞维持肉芽肿的稳态。然而Mtb通过哪些细菌关键分子适应厌氧不利环境长期存活，进而调控肉芽肿进程，仍有待于进一步的深入研究。

前期我们通过Mtb有氧/厌氧分泌蛋白组学发现，厌氧下Mtb显著分泌一种脂肪酸氧化关键酶FadA，免疫组化发现该蛋白富集在结核病人肺组织病理切片的肉芽肿厌氧区(参见申请号为201910817382.X的专利)。但FadA在结核性肉芽肿进展中发挥的作用及分子机制尚不清楚。

发明内容

本发明针对现有技术的不足，提供了FadA在制备抗结核分枝杆菌药物中的应用，为开发抗结核分枝杆菌尤其是LTBI药物提供新的靶标和方向。

为实现上述目的，本发明采用以下技术方案：

本发明的第一方面是提供了FadA在制备抗结核分枝杆菌药物中的应用，将FadA作为药物作用靶点，制备可与之结合的药物。

进一步地，该药物具有与FadA蛋白序列中的H359和/或C389位点结合的能力。

进一步地，该药物还包括药学上可接受的载体或赋形剂。

进一步地，上述药学上可接受的载体或赋形剂包括粘合剂、填充剂、稀释剂、压片剂、润滑剂、崩解剂、着色剂、调味剂、湿润剂中的一种或几种。

进一步地，该药物的剂型为片剂、胶囊剂、口服液、口含剂、颗粒剂、冲剂、丸剂、散剂、膏剂、丹剂、混悬剂、粉剂、溶液剂、注射剂、栓剂、霜剂、喷雾剂或滴剂。

本发明的第二方面是提供FadA在制备控制结核潜伏感染药物中的应用，将FadA作为药物作用靶点，制备可与之结合的药物。

进一步地，上述药物具有与FadA蛋白序列中的H359和/或C389位点结合的能力。

本发明的第三方面是一种筛选控制结核潜伏感染药物的方法，以FadA蛋白序列中的H359、C389位点为药物作用靶点，筛选出可与H359和/或C389位点结合的药物。

本发明采用以上技术方案，与现有技术相比，具有如下技术效果：