[发明专利]一种拉西地平片的制备方法

说明书

一种拉西地平片的制备方法。它涉及医药技术领域。本发明的拉西地平片原料拉西地平，辅料聚维酮、一水乳糖、干燥乳糖、硬脂酸镁，要解决现有用于高血压制剂中拉西地平多以微粉化进行制剂片剂未避光，口感不好，溶出速度慢，累积溶出度低的问题。本发明的制备方法为：一、过筛；二、称取原辅料；三、配制；四、固体分散制备；五、将分散体与辅料混合均匀；六、直接压片；七、包衣后即得。本发明拉西地平片经过固体分散制备含量均匀，包衣达到片剂避光，稳定，溶出速度较快，同时累积溶出度高。本发明应用于药物合成领域。

技术领域

本发明属于医药技术领域；具体涉及是一种拉西地平片的制备方法。

背景技术

拉西地平属于第三代长效钙离子拮抗剂，属于二氢吡啶类化合物。拉西地平由英国GSK公司首先研发出来，于1991年获准在意大利首先上市，商品名为Lacipil和Motens。

拉西地平的化学名称为：(E)-4-{2-[3-(羧叔丁基)-3-氧代-1-丙烯基]苯基}-1,4-二氢-2,6-二甲基-3,5-吡啶-二羧酸二乙酯，分子式：C₂₆H₃₃NO₆，其分子量为455.59。本品为白色或类白色结晶性粉末，无臭无味，遇光不稳定，在乙酸乙酯中易溶，丙酮中溶解，甲醇、乙醇中略溶，在水中几乎不溶。熔点：175-179℃。

拉西地平通过选择性地阻滞电压依赖性L-型钙通道，减少跨膜Ca离子内流，有效扩张周围动脉血管，从而减小周围血管阻力，降低心脏后负荷，降低血压。由于在分子结构中引入叔丁基，拉西地平的脂溶性大大高于其它钙离子拮抗剂，疗效更为显著，药效更为持久，每日仅需2-6mg即可满足需求。另外，拉西地平有效克服了同类产品的作用时间短、药物速率不均匀和副作用较多的缺点。基于这些独特的药理药效，拉西地平成为抗压治疗的首选药物。此外，拉西地平可以明显降低血浆LPO和巨噬细胞诱导的一氧化氮合酶的活性，避免内皮氧化损伤，从而抑制颈动脉内膜中层厚度增加以及减少斑块数量，从而有效地防止动脉粥样硬化。最新研究也表明，拉西地平还具有抑制肾损伤和影响心脏重构的作用。

国内上市情况

1995年5月，哈尔滨制药三厂，获得片剂新药证书及生产批件。

2006年7月，浙江贝得药业有限公司，获得分散片生产批件。

2006年9月，浙江金华康恩贝生物制药有限公司，获得分散片生产批件。

2008年3月，万特制药(海南)有限公司，分散片未获批准。

2008年5月，广州邦民制药有限公司，片剂未获批准。

2010年9月，哈尔滨制药三厂，提交补充申请，更名为哈药集团三精明水药业有限公司。

2012年，Glaxo Wellcom生产的拉西地平片，商品名“乐息平”，在中国获批上市。

拉西地平溶解性极差，目前国内上市的药物剂型仅有拉西地平片，溶解速度缓慢，生物利用度较低。此外，现有片剂的均匀度也不够理想。

为了改善上述缺点，哈药集团三精制药股份有限公司在中国专利申请CN101653423A公开了一种拉西地平片及其制备方法，通过将拉西地平片原料与乳糖按照1:1超微粉碎混合均匀，然后再加入其它辅料制成拉西地平片。然而，超微粉碎耗能较高，同时拉西地平片的溶出速度较慢，同时机械强度不理想，在实际生产中容易出现裂片和碎片等问题。

浙江贝得药业有限公司在中国专利申请CN102198107B中公开了一种拉西地平分散片及其制备方法。该分散片通过在制备工艺中引入聚乙二醇作为药物分散介质，将拉西地平预先制成固体分散体再与其它辅料压片。该分散片溶出速率较快，然而平均溶出度不高；同时分散片的机械强度尤其是硬度仍然难以满足需要。