[发明专利]一种合成阿塞那平中间体的方法

说明书

本发明涉及一种合成阿塞那平中间体的方法，包括以下步骤：(1)将反式‑8‑氯‑10,11‑二氢‑11‑[(甲基氨基)甲基]‑二苯并[b,f]氧杂环丁烷‑10‑羧酸盐酸盐、甲苯加入反应瓶中分水，保温一段时间后，加入无水乙酸钠，再反应一段时间，向上述反应液中加水，洗涤、萃取、分液，有机相浓缩得到反式‑(3a,12b)‑11‑氯‑2‑甲基‑2,3,3a,12b‑四氢‑1H‑二苯并[2,3:6,7]氧庚啶[4,5‑C]吡咯‑1‑酮粗品；(2)将反式‑(3a,12b)‑11‑氯‑2‑甲基‑2,3,3a,12b‑四氢‑1H‑二苯并[2,3:6,7]氧庚啶[4,5‑C]吡咯‑1‑酮粗品加入甲苯中纯化得到反式‑(3a,12b)‑11‑氯‑2‑甲基‑2,3,3a,12b‑四氢‑1H‑二苯并[2,3:6,7]氧庚啶[4,5‑C]吡咯‑1‑酮。其制备工艺简单，降低生产成本，更适合工业化生产。

技术领域

本发明涉及阿塞那平中间体合成技术领域，具体涉及一种合成阿塞那平中间体的方法。

背景技术

阿塞那平分子式为C₁₇H₁₆ClNO，分子量为285.76，由Organon BIoSciences公司研发，SeheringPlough公司生产，2009年8月14日FDA批准该药用于成年人精神分裂症、狂躁症或与Ⅰ型双向情感障碍混合发作的紧急治疗。其结构式如下：

反式-(3a,12b)-11-氯-2-甲基-2,3,3a,12b-四氢-1H-二苯并[2,3:6,7]氧庚啶[4,5-C]吡咯-1-酮结构式如下：

反式-8-氯-10,11-二氢-11-[(甲基氨基)甲基]-二苯并[b,f]氧杂环丁烷-10-羧酸盐酸盐结构式如下：

顺式-(3a,12b)-11-氯-2-甲基-2,3,3a,12b-四氢-1H-二苯并[2,3:6,7]氧庚啶[4,5-C]吡咯-1-酮的结构式如下：

国内外对阿塞那平的合成已进行了大量研究，专利US4145434、EP1710241和文献Org.Proc.Res.Dev.2008,12,196-201等都曾报道了合成阿塞那平的一般方法，现有的工业化生产，纯度低，产率低等问题，急需开发一种新的阿塞那平纯化方法。

该方法的特点是，利用强碱使内酰胺水解开环，同时发生异构化反应，然后再关环，得到所需的化合物Ⅰ。通过上述改良的生产路线，存在化合物Ⅰ纯度低，产率低等问题。

化合物Ⅰ是阿塞那平在制备工艺中关键中间体，该化合物存在两个手性中心，制备过程中容易发生手性翻转。因此，制备过程中的关键因素为如何降低手性异构体的产生。

发明内容

(一)解决的技术问题

为了克服现有技术中的缺陷，本发明实施提供了一种合成阿塞那平中间体的方法，其能够得到纯度较高的化合物Ⅰ。

(二)技术方案

一种合成阿塞那平中间体的方法，包括如下步骤：

(1)缩合反应：将反式-8-氯-10,11-二氢-11-[(甲基氨基)甲基]-二苯并[b,f]氧杂环丁烷-10-羧酸盐酸盐在有机溶剂Ⅰ中分水，反应温度为100～110℃，保温一段时间，再加入无水乙酸钠，反应一段时间后，水洗、萃取、分液、浓缩，得到反式-(3a,12b)-11-氯-2-甲基-2,3,3a,12b-四氢-1H-二苯并[2,3:6,7]氧庚啶[4,5-C]吡咯-1-酮粗品；