[发明专利]利用微通道反应器连续氧化制备DL-萘普生的方法

说明书

本发明公开了一种利用连续化反应技术制备DL‑萘普生的方法，通过将底物2‑(6‑甲氧基‑2‑萘基)丙醛(I)和异戊烯、乙酸溶解在有机溶剂中形成进料液A，和进料液B亚氯酸钠水溶液，进料液C亚硫酸氢钠水溶液分别泵入微通道反应器中，进行连续氧化反应得到DL‑萘普生。本发明采用微通道反应器进行反应，其混合均匀性好，反应时间短，操作简单安全；除此之外，本发明的环境污染明显降低。

技术领域

本发明属于医药化工领域，具体涉及利用连续化反应技术特别是在微通道反应器中连续氧化制备DL-萘普生工艺，具有安全、环保和适合产业化生产的优势。

背景技术

萘普生，化学名为(+)-α-甲基-6-甲氧基-2-萘乙酸，是一类重要的2-芳基丙酸类药物，用于缓解普通或严重的疼痛、发热、发炎，以及由风湿性关节炎、类风湿性关节炎、银屑病关节炎、痛风、强直性脊柱炎、经痛、肌腱炎、滑囊炎等病症引发的强直性反应，对月经失调也有治疗效果。该药通过抑制cox-1和cox-2两种环氧酶发挥药效。1976年，萘普生以Naprosyn为商品名开始在美国作为处方药销售。1980年，萘普生钠以Anaprox的名称在美国上市。它在世界各地基本上都是作为处方药销售。FDA于1994年批准萘普生钠作为OTC上市，商品名为Aleve。

萘普生专利于1993年到期，近年来，萘普生新的合成路线不断涌现，总体上可以分为两大类，其一是先合成DL-萘普生，然后通过使用拆分的方式得到具有光学活性的D-萘普生。其二是不对称合成法：通过采用手性辅助剂或手性催化剂，直接合成D-萘普生。目前，见于报道的工业化生产的工艺大多是第一类方法，即先合成DL-萘普生，再拆分的工艺。

可以查询到的DL-萘普生的合成方法很多，如6-甲氧基-2-丙酰萘、6-甲氧基-2-乙酰萘、2-(6-甲氧基-2-萘基)丙醛、1-(6-甲氧基-2-萘基)乙醇等均为合成DL-萘普生的常见原料。

发明内容

本发明的目的是对现有的以2-(6-甲氧基-2-萘基)丙醛为原料制备DL-萘普生方法进行优化，采用连续化反应技术制备DL-萘普生。本发明相比于传统釜式工艺简化了反应步骤，极大地缩短了反应时间，减少了溶剂用量，降低了环境污染，工艺安全性高，并且基于连续化工艺，工艺稳定性强，可重复性高，设备投入低，适合产业化制备DL-萘普生。

为实现上述目的，本发明提供的技术方案为：

将底物2-(6-甲氧基-2-萘基)丙醛(I)溶于有机溶剂后，在氧化试剂作用下在微通道反应器中经连续氧化反应得到DL-萘普生，

所述微通道反应器为山东豪迈碳化硅反应器型号SCD1005微通道反应器，为多片微通道反应器串联而成，形状为伞形、U型、T型、Y型或十字交叉型。优选地，所述微通道反应器由10片反应器串联而成，形状为伞形。

所述氧化试剂为亚氯酸钠、次氯酸钠、双氧水或过氧叔丁醇，优选亚氯酸钠。

所述有机溶剂选自醇类溶剂或酯类溶剂。所述醇类溶剂优选甲醇，乙醇，异丙醇，丙醇，最优选甲醇；所述酯类溶剂优选乙酸乙酯，乙酸异丙酯，乙酸叔丁酯，最优选乙酸乙酯。

底物2-(6-甲氧基-2-萘基)丙醛(I)在微通道反应器中进行连续氧化的反应温度为20～60℃，优选25～50℃，最优选35～40℃；反应压力为0.1～2MPa，优选0.2～0.5MPa。底物2-(6-甲氧基-2-萘基)丙醛(I)在微通道反应器中的反应时间为1～60秒，优选5～10秒。

微通道反应器中还加入去氧化剂以除去多余的氧化试剂，所述去氧化剂选自亚硫酸钠、亚硫酸氢钠、硫代硫酸钠，优选亚硫酸氢钠。

进一步，底物2-(6-甲氧基-2-萘基)丙醛(I)和酸性溶液一起溶解在有机溶剂中，形成进料液，所述酸性溶液选自乙酸、甲酸、盐酸或硫酸，优选乙酸。