[发明专利]制备1-棕榈酰-2-亚油酰-3-乙酰甘油的方法

说明书

本发明公开了一种通过使1‑棕榈酰甘油与乙酸酐或乙酸酐与乙酰氯的混合物进行乙酰化从而以高收率制备高纯度的1‑棕榈酰‑2‑亚油酰‑3‑乙酰甘油的方法。所述用于制备1‑棕榈酰‑2‑亚油酰‑3‑乙酰甘油的方法包括以下步骤：通过使说明书中的化学式1的1‑棕榈酰甘油与选自由(i)乙酸酐和(ii)乙酸酐与乙酰氯的混合物所组成的组中的乙酰化剂反应来制备说明书中的化学式2的1‑棕榈酰‑3‑乙酰甘油中间体；和使所述1‑棕榈酰‑3‑乙酰甘油中间体与亚油酸反应。根据本发明的方法抑制了杂质或降解产物的形成，并且不需要额外的纯化步骤。

相关申请的交叉引用

本申请要求于2019年10月15日提交的韩国专利申请第10-2019-0128021号的权益，其公开内容通过引用全部并入本文。

技术领域

本发明涉及一种用于制备1-棕榈酰-2-亚油酰-3-乙酰甘油的方法，更具体地涉及一种通过使1-棕榈酰甘油与乙酸酐或乙酸酐与乙酰氯的混合物进行乙酰化而以高收率制备高纯度的1-棕榈酰-2-亚油酰-3-乙酰甘油的方法。

背景技术

外消旋-1-棕榈酰-2-亚油酰-3-乙酰甘油是鹿茸的成分之一，是从鹿茸的氯仿提取物中分离出的，并且具有造血干细胞和巨核细胞的生长刺激作用(韩国专利第10-0283010号)。韩国专利第10-0291743、10-1278874号等公开了外消旋-1-棕榈酰-2-亚油酰-3-乙酰甘油的化学合成方法。

在韩国专利第10-0291743号中，公开了两种制备外消旋-1-棕榈酰-2-亚油酰-3-乙酰甘油的方法：(a)由甘油合成化合物的方法，和(b)由磷脂酰胆碱的乙酰解合成化合物的方法。根据(a)的由甘油合成化合物的方法，用柱色谱法从甘油与棕榈酸的反应产物中分离出1-棕榈酰甘油，将分离的1-棕榈酰甘油乙酰化，然后再次用柱色谱法分离乙酰化产物。然后，对上述反应产物进行亚油酰化反应，并用柱色谱法进行进一步的分离步骤，以产生外消旋-1-棕榈酰-2-亚油酰-3-乙酰甘油的目标化合物。在所述方法中，对于起始原料和中间体没有区域选择性，因此每个反应步骤的反应产物都应通过柱色谱法进行分离和纯化，并且目标化合物的总收率非常低(约占甘油的3.21％)。此外，在上述方法中，由于进行了使用N,N-环己基碳酰亚胺(DCC)的酯化反应(Steglich酯化)，因此会发生酰基在DCC与羧酸的加合物中迁移的副反应。为了减少副反应，应使用昂贵的催化剂4-二甲氨基吡啶(DMAP)，其用量大于一当量。然而，不能完全抑制副反应，形成二环己基脲作为副产物，并且难以通过过滤和萃取来完全除去副产物。

在韩国专利第10-1278874号中，使1-棕榈酰甘油与乙酰化剂反应以产生乙酰化产物，并且使所获得的乙酰化产物结晶以分离出1-棕榈酰-3-乙酰甘油。随后，将亚油酰基引入分离出的1-棕榈酰-3-乙酰甘油中以产生外消旋-1-棕榈酰-2-亚油酰-3-乙酰甘油。在上述文献中，使用乙酰氯或乙酰溴作为乙酰化剂。然而，当使用乙酰氯或乙酰溴作为乙酰化剂时，产生如盐酸或溴酸之类的强酸作为反应副产物，其稳定性随着反应时间的增加而降低，并且反应产物可能分解。在这种情况下，可以降低反应收率，并且可能需要额外的纯化步骤以提高产物的纯度。

发明内容

本发明的一个目的是提供一种用于制备1-棕榈酰-2-亚油酰-3-乙酰甘油的方法，其抑制杂质或降解产物的形成，并且不需要额外的纯化步骤。

本发明的另一个目的是提供一种以高收率制备高纯度的1-棕榈酰-2-亚油酰-3-乙酰甘油的方法。

为了实现这些和其他目的，本发明提供了一种用于制备具有以下化学式3的1-棕榈酰-2-亚油酰-3-乙酰甘油的方法，其包括以下步骤：通过使以下化学式1的1-棕榈酰甘油与选自由(i)乙酸酐和(ii)乙酸酐与乙酰氯的混合物组成的组中的乙酰化剂反应来制备以下化学式2的1-棕榈酰-3-乙酰甘油中间体；使所述1-棕榈酰-3-乙酰甘油中间体与亚油酸反应。

[化学式1]