[发明专利]二硫键化合物在防治微生物病害中的应用

说明书

本发明属于药物化学领域，公开了二硫键化合物在防治由油菜菌核病菌、立枯丝核病菌、番茄灰霉病菌、小麦赤霉病菌、棉花枯萎病菌、稻瘟病菌、黄曲霉、黑曲霉、柑橘溃疡、马铃薯黑胫菌、大肠杆菌、白色念珠菌引起的病害中的用途，其中部分化合物表现出较高的抑制作用，可用于开发杀菌先导化合物。

技术领域

本发明属于药物化学领域，公开了二硫键化合物的新用途，具体涉及其在防治由油菜菌核病菌、立枯丝核病菌、番茄灰霉病菌、小麦赤霉病菌、棉花枯萎病菌、稻瘟病菌、黄曲霉、黑曲霉、柑橘溃疡病菌、马铃薯黑胫病菌、大肠杆菌、白色念珠菌引起的病害中的用途。

背景技术

在过去的七十年中，由于温度升高而出现了新的宜耕地，中国的稻谷生产逐渐向北转移。同样是由于气候变化，美国中西部的玉米农民正在采取新的耕作方式，包括作物多样化，农业集约化甚至放弃玉米种植。病原体和害虫是造成农作物损失的主要原因，估计造成全球主要农作物的平均损失在17.2％至30.0％之间。此外，全世界每年因霉菌病害损失大约四分之一的粮食收成。黑曲霉可引起植物方面的疾病，使植物发生霉变，进一步造成农业方面的损失，不仅是洋葱，黑曲霉同时也能引起花生和葡萄的采后灾害等。中药材和饮片在生产加工、贮存运输中也易受到真菌污染，产生黄曲霉毒素、赭曲霉毒素A等肝肾毒性毒素残留，严重影响中药材、饮片及中药制剂的质量和用药安全。由于贮藏条件的影响，如高温、高湿、不通风，易被黄曲霉污染，产生黄曲霉毒素，造成巨大的经济损失黄曲霉毒素是一类能致癌、致畸、致突变的真菌毒素，若人们食用了含有黄曲霉毒素的花生及其制品，会危害人体健康。霉菌侵害不仅发生于冰箱里的食品中，而且从农作物生长到存储和加工无处不在，是粮食生产和食品加工中的大问题。因此，防治霉菌病害也尤显重要。为了有效地控制植物病害，人们采用了各种措施，包括轮作、种子脱毒、病毒间的弱毒株系交叉保护、抗病品种的选用、传毒介体的控制及化学农药的使用等，近年来转基因植物抗病研究也有了新的进展。但这些措施还不能有效克服病菌的危害。现代植保以化学防治为主，具有高效、廉价和方便特点。但过度使用化学农药会促使有害生物产生抗药性，并产生严重的农药残留问题。在当前大力提倡绿色食品和环境保护的前提下，加强植物病害的综合防治和减少化学农药的使用已成为植保工作者工作的重点内容之一。此外，大肠杆菌病是由埃希氐属大肠杆菌这种病原体引起的一种传染病。主依靠菌体及其代谢产物而致病，如腹泻、败血症等。在人类健康和鸡、鸭、猪等家禽养殖中造成了巨大的经济损失。白色念珠菌(俗称白假丝酵母菌)，是一种重要的条件致病真菌，通常存在于正常人口腔，上呼吸道，肠道及阴道中，一般在正常机体中数量少，不引起疾病，但当机体免疫功能或一般防御力下降或正常菌群结构失调时会转变为致病菌，对人体造成危害。据统计，每年由念珠菌引起的女性阴道感染病例达7500万，鹅口疮病例达1300万，血液和深部器官感染人数40万以上。因此，为了能开发出有效控制病害的杀菌剂，研究人员不断寻找和筛选全新的生物源抗菌物质，尤其是植物源杀菌剂，避免了化学药物在高浓度时对环境和健康造成的风险，同时还不影响对病害的防治效果，因此，开发快速有效的全新活性分子，对于预防病原体的传播和作物病害，生态种植和有机食品，减少农业种植和禽类养殖中的经济损失至关重要。

二硫键(S-S键)是一种重要的化学官能团，主要存在于各类天然小分子化合物和生物体蛋白质结构中。一些含二硫键的小分子化合物显示出丰富的生物活性，比如我们熟悉的硫辛酸具有抗氧化活性、沙蚕毒素具有乙酰胆碱受体抑制活性。在生物体内，二硫键的主要作用包括帮助蛋白质结构固化、控制细胞信号传导及参与代谢途径等。由于二硫键在体内具有低毒性，并且它在外环境中在还原型谷胱甘肽(GSH)存在下可发生断裂，因而很多药物研发工作者将二硫键引入药物结构中，以达到更好的治疗效果。大蒜、洋葱等葱类蔬菜中的有机硫化合物能对胃肠道内的幽门螺旋菌起到抑制作用，从而降低胃癌发病率，而且每天增加20克葱蒜就能使胃癌的发病率下降10％。基于此，本发明以二硫键化合物为研究对象，对其进行杀菌活性评价，发现二硫键化合物对油菜菌核病菌、立枯丝核病菌、番茄灰霉病菌、小麦赤霉病菌、棉花枯萎病菌、稻瘟病菌、黄曲霉、黑曲霉、柑橘溃疡、马铃薯黑胫菌、大肠杆菌、白色念珠菌均显示出一定的抑制作用，特别是化合物11抑菌活性较强，可进一步作为杀菌先导化合物来开发。

发明内容