[发明专利]一种阿托伐他汀钙中间体中共存杂质同时测定方法

说明书

本发明公开了一种阿托伐他汀钙中间体中共存杂质同时测定方法，所述中间体为M4，所述共存杂质包括M1、M2、M3、M4双氟、M4去氟；所述方法采用高效液相色谱仪对样品进行检测，其中色谱检测条件包括：以体积比为29：12：59的乙腈‑四氢呋喃‑0.05mol/L乙酸铵作为流动相进行等度洗脱。本发明的阿托伐他汀钙中间体中共存杂质同时测定方法，能够将中间体M4与各杂质同时进行分离，从而有效控制中间体M4的质量。经化学药品分析方法验证，本方法简便、准确度高、线性、重复性良好，完全适用于阿托伐他汀钙中间体M4的质量控制，为保证阿托伐他汀钙的用药安全提供了理论支持。

技术领域

本发明涉及药物分析领域，更具体地，涉及一种同时测定M4中共存杂质含量的方法。

背景技术

阿托伐他汀钙(ATv—Ca)是由美国Warner-Lambert公司和Pfizer公司于1997 年共同开发上市的血脂调节药，可临床应用于治疗高胆固醇血症、抗动脉粥样硬化、降低血压、治疗糖尿病肾病，是市场上销售最好的3-羟基-3-甲基戊二酰辅酶A(HMG.CoA)还原酯抑制剂。

阿托伐他汀钙的合成路线有多种，其中中间体M4被广泛用于阿托伐他汀钙的合成，其分子式为C₂₆H₂₄FNO₃，化学名为(±)4-氟-α-[2-甲基-1-氧代丙基]-γ-氧代-N,β-二苯基苯丁酰胺，化学结构式如下：

中间体M4的质量控制是阿托伐他汀钙有关物质和含量控制的前提。目前关于阿托伐他汀钙的质量控制的方法偏多，例如张晓峰等人(张晓峰,侯晓清,邓凤霞,等.HPLC法测定阿托伐他汀钙有关物质[J].药物分析杂志,2014,034(008):1504-1508.)公开了HPLC法测定阿托伐他汀钙有关物质的检测，对阿托伐他汀钙中可能存在的去氟阿托伐他汀(杂质A)；阿托伐他汀对映体 (杂质B)；二氟阿托伐他汀(杂质C)；阿托伐他汀内酯(杂质D)；阿托伐他汀钙缩合物(杂质E)均进行了检测分析。然而，目前还没有文献报道关于阿托伐他汀钙中间体尤其是中间体M4的质量控制方法。

因此，亟需提供一种阿托伐他汀钙中间体M4的质量控制方法，对于提高阿托伐他汀钙的质量，进而保证广大用药者的安全性具有重要意义。

发明内容

本发明的目的是克服上述现有技术中的缺陷和不足，提供一种同时测定M4 中共存杂质含量的方法。

本发明上述目的通过以下技术方案实现：

一种阿托伐他汀钙中间体中共存杂质同时测定方法，所述中间体为M4，所述共存杂质包括M1、M2、M3、M4双氟、M4去氟；所述方法采用高效液相色谱仪对样品进行检测，其中色谱检测条件包括：以体积比为29：12：59的乙腈- 四氢呋喃-0.05mol/L乙酸铵作为流动相进行等度洗脱。

中间体M4中主要有M1、M2、M3、M4双氟、M4去氟这五种难分离的杂质，其结构式分别如下表：

多种杂质的存在会严重影响合成的阿托伐他汀钙的品质，从中间体M4中有效分离出以上五种难去除的杂质，对于提高中间体M4的质量，保证阿托伐他汀钙至关重要。然而从上表可知，M4双氟、M4去氟与中间体M4的结构极其相似，导致分离难度非常大。本申请的发明人通过大量的实验探索发现，建立HPLC 分离法，改变流动相及洗脱方式，能够将以上5种杂质与中间体M4有效分离，各已知杂质与未知杂质之间的分离度远大于1.0，且该方法具有强专属性，能有效地应用于中间体M4的质量控制。

优选地，所述样品的配制方法如下：

S1.配样：

配制供试品溶液：取M4样品适量，加甲醇稀释制成1ml中约含1mg的溶液，摇匀，得到供试品溶液；