[发明专利]一种奎尼酸合成奥司他韦磺酸酯的工艺

说明书

本发明公开一种奎尼酸合成奥司他韦磺酸酯的工艺具体包括如下步骤：步骤S1：将奎尼酸和乙酸乙酯加入圆底烧瓶中，加入对甲苯磺酸和2，2‑二甲氧基丙烷反应得到褐色固体2；步骤S2：将褐色固体2和二氯甲烷加入圆底烧瓶中，边搅拌边将甲烷磺酰氯和三乙胺滴加到圆底烧瓶中，反应得到中间体3；步骤S3：将得到的中间体3加入三口烧瓶中，加入乙醇、乙醇钠反应，反应结束后除去二氯甲烷，得到中间体4；步骤S4：将中间体4和二氯甲烷加入圆底烧瓶中，边搅拌边将甲烷磺酰氯和三乙胺滴加到圆底烧瓶中，反应结束后，将反应液用二氯甲烷和水萃取，将得到的有机相减压浓缩，加入甲醇结晶、过滤得到白色晶体5，即为奥司他韦磺酸酯。

技术领域

本发明属于医药化工领域技术领域，具体涉及一种奎尼酸合成奥司他韦磺酸酯的工艺。

背景技术

奥司他韦被认为是目前最有效、特异性最高的流感治疗药物，是流行性感冒神经氨酸酶A型和B型抑制剂前药，在合成奥司他韦的中间体奥司他韦磺酸酯的合成过程中，常用到三氯氧磷、氯化亚砜或者氯亚甲基二甲基氯化铵等试剂，或者吡啶这种污染性较大的溶剂，其中三氯氧磷露于潮湿空气中，水解为磷酸和氯化氢，发生白烟。易被水和乙醇分解，并放出大量热和氯化氢，有强腐蚀性；其中，氯化亚砜吸入、口服或经皮吸收后对身体有害。对眼睛、粘膜、皮肤和上呼吸道有强烈的刺激作用，可引起灼伤；氯亚甲基二甲基氯化铵遇水反应剧烈、引起灼伤。

发明内容

为了克服上述的技术问题，本发明提供一种奎尼酸合成奥司他韦磺酸酯的工艺。

本发明要解决的技术问题：

在合成奥司他韦的中间体，奥司他韦磺酸酯的合成过程中，常用到三氯氧磷、氯化亚砜或者氯亚甲基二甲基氯化铵等试剂，或者吡啶这种污染性较大的溶剂，其中三氯氧磷露于潮湿空气中，水解为磷酸和氯化氢，发生白烟。易被水和乙醇分解，并放出大量热和氯化氢，有强腐蚀性；其中，氯化亚砜吸入、口服或经皮吸收后对身体有害；对眼睛、粘膜、皮肤和上呼吸道有强烈的刺激作用，可引起灼伤；氯亚甲基二甲基氯化铵遇水反应剧烈、引起灼伤。

本发明的目的可以通过以下技术方案实现：

一种奎尼酸合成奥司他韦磺酸酯的工艺，具体包括如下步骤：

步骤S1：将奎尼酸和乙酸乙酯加入圆底烧瓶中，加入对甲苯磺酸和2，2-二甲氧基丙烷，设置温度为70-80℃、转速为200-300r/min的条件下，搅拌0.5-1h，搅拌结束后，减压浓缩除去乙酸乙酯，得到褐色固体2；

步骤S2：将步骤S1得到的褐色固体2和二氯甲烷加入圆底烧瓶中，在冰盐浴、转速为100-200r/min的条件下，边搅拌边将甲烷磺酰氯和三乙胺滴加到圆底烧瓶中，控制甲烷磺酰氯和三乙胺的滴加速度，使圆底烧瓶中反应液的温度不超过5℃，滴加完后，在温度为5℃下保持转速不变，继续搅拌1h，搅拌结束后，将反应液用二氯甲烷和水萃取，将得到的有机相减压浓缩，除去二氯甲烷，得到中间体3；

步骤S3：将得到的中间体3加入三口烧瓶中，加入乙醇溶解，然后加入乙醇钠，设置温度为103-105℃，回流脱磺反应2-3h，反应结束后，用冰醋酸调节反应液pH值为7，然后用二氯甲烷和水萃取；将得到的有机相减压浓缩，除去二氯甲烷，得到中间体4；

步骤S4：将中间体4和二氯甲烷加入圆底烧瓶中，在冰盐浴、转速为100-200r/min的条件下，边搅拌边将甲烷磺酰氯和三乙胺滴加到圆底烧瓶中，控制甲烷磺酰氯和三乙胺的滴加速度，使圆底烧瓶中反应液的温度不超过5℃，滴加完后，在温度为5℃下保持转速不变，继续搅拌1h，搅拌结束后，将反应液用二氯甲烷和水萃取，将得到的有机相减压浓缩，加入甲醇结晶、过滤得到白色晶体5，即为奥司他韦磺酸酯。