[发明专利]一种肠粘膜炎动物模型及其构建方法和应用

说明书

本发明涉及一种肠粘膜炎动物模型及其构建方法和应用，所述构建方法包括：对旧世界猴进行伊立替康给药，得到所述肠粘膜炎动物模型。本发明首次将伊立替康用于旧世界猴，构建肠粘膜动物模型，该模型与人类肠粘膜炎患者类似，同样伴随迟发型腹泻反应、呕吐、流涎、食欲减退、活动降低等症状。该动物模型由于其和人类的高度同源性，具有和针对人类的特异性生物分子更紧密的系统亲和力和交叉反应性的优势。该模型解决了针对伊立替康副作用的药物的安全性、有效性等一系列评价需求，有极高的应用价值。

技术领域

本发明属于生物技术领域，具体涉及一种肠粘膜炎动物模型及其构建方法和应用，尤其涉及一种能够很好地模拟人类肠粘膜炎的动物模型及其构建方法和应用。

背景技术

伊立替康，或称其为CPT-11，是一种非常常用的抗肿瘤药物，其在体内和体外研究中均体现出非常广谱且有效的抗肿瘤效果。且伊立替康本身及其代谢产物，对表达多种耐药基因的肿瘤仍有较好的效果。其在临床上常被用于效治疗小细胞及非小细胞肺癌、子宫颈癌、卵巢癌、胃癌、转移性结直肠癌、恶性淋巴瘤等。

但是，使用伊立替康作为化疗药物的患者，有较高的发生口腔和胃肠道粘膜炎的副作用。在临床使用中，可能有高达80-90％的患者会出现此类副作用。这是由于伊立替康对快速增殖的细胞有较强的杀伤效果，在其杀死肿瘤细胞的同时，也会对粘膜中快速分裂的正常细胞产生杀伤作用。且胃肠道粘膜和上皮损伤，往往会破坏天然的免疫屏障，多同时并发菌血症，引发各类疼痛性炎症和穿孔性溃疡等不良反应。在严重时可致命。这种严重的粘膜炎，已经成为伊立替康在临床应用中最大的限制因素。为了减轻副作用，患者常常被迫调整伊立替康的用药剂量或者给药频率，甚至停药改为使用别的抗肿瘤药物，严重影响了肿瘤患者的预后。

为了解决这个问题，现在有许多专门针对该副作用的药物在研发当中。经过众多的针对伊立替康副作用的机制的研究，表明只要阻断部分特定的炎症通路，即可很大程度上减轻其引起的胃肠道粘膜炎症，且不影响其抗肿瘤的药效。故当前研究的主要药物均集中在此方向。通过单克隆抗体，靶向特定的炎症因子而阻断炎症通路是目前最通行的做法。为了配合新药的研发，胃肠道粘膜炎症的动物模型也成为了研究的重点，且现有技术大多数为肠粘膜炎的小鼠模型。

例如CN105969883A公开了SNIP1可作为炎症性肠病诊断和治疗靶点，其研究发现SNIP1具有抑制上皮细胞分泌炎症因子的作用，提高DSS诱导的小鼠肠道炎症模型上皮细胞内SNIP1的表达，发现SNIP1具有抑制DSS导致的肠粘膜炎症损伤的作用，提示SNIP1可作为临床治疗炎症性肠病新的靶点。

而由于人类和小鼠在基因特别是蛋白结构的差异，针对人类的抗体往往和小鼠的蛋白不具有结合能力，在传统的大小鼠动物模型上不能体现出药效。故当研究针对机制研究或相关的治疗验证时，需要更能模拟人类肠粘膜炎的动物模型。

发明内容

针对现有技术的不足，本发明的目的在于提供一种肠粘膜炎动物模型及其构建方法和应用，尤其提供一种能够很好地模拟人类肠粘膜炎的动物模型及其构建方法和应用。

为达到此发明目的，本发明采用以下技术方案：

一方面，本发明提供一种肠粘膜炎动物模型的构建方法，所述构建方法包括：对旧世界猴进行伊立替康给药，得到所述肠粘膜炎动物模型。

本发明首次将伊立替康用于旧世界猴，构建肠粘膜动物模型，该模型与人类肠粘膜炎患者类似，同样伴随迟发型腹泻反应、呕吐、流涎、食欲减退、活动降低等症状。该动物模型由于其和人类的高度同源性，具有和针对人类的特异性生物分子更紧密的系统亲和力和交叉反应性的优势。

优选地，所述伊立替康包括伊立替康或其可药用盐；优选盐酸伊立替康。

本发明所涉及的伊立替康可以选择游离伊立替康形式，也可以选择伊立替康的药用盐形式，例如盐酸伊立替康。

优选地，所述旧世界猴包括食蟹猴。