[发明专利]一种2-氰基-4-氟吡啶的制备方法

说明书

本发明公开了一种2‑氰基‑4‑氟吡啶的制备方法，该方法以4‑氯吡啶‑2‑甲酸甲酯为原料，经酯的氨解反应、酰胺脱水反应、卤素交换反应制备2‑氰基‑4‑氟吡啶。该方法合成工艺简单、反应条件温和、收率高、产品纯度好；所用原料易得、成本低，适合工业化生产。

技术领域

本发明涉及一种2-氰基-4-氟吡啶的制备方法。

背景技术

2-氰基-4-氟吡啶是一种新型的含氟医药中间体，在医药领域有广泛的应用。目前2-氰基-4-氟吡啶的合成方法主要是以2-氰基-4-硝基吡啶为原料，经氟代脱硝反应制得。文献（Tetrahedron Letters，Volume 51，Issue 14，2010，Pages 1906-1909）报道以2-氰基-4-硝基吡啶为原料，分别与氟化钾、四丁基氟化铵、无水四丁基氟化铵在微波促进下进行氟代脱硝反应制备2-氰基-4-氟吡啶，收率分别为57%、小于5%、大于95%。文献（OrganicLetters，Volume 7，Issue 4，2005，Pages 577-579）报道使用市售四丁基氟化铵的四氢呋喃溶液进行氟代脱硝反应制备2-氰基-4-氟吡啶，收率80%。专利（WO2009158011A1,2009）报道使用四丁基氟化铵的四氢呋喃溶液进行氟代脱硝反应制备2-氰基-4-氟吡啶，收率68%。四丁基氟化铵的含水量对氟代脱硝反应影响极大，完全不含水的四丁基氟化铵制备工艺非常复杂（J.Am.Chem.Soc.2005,127,7,2050-2051）。氟化剂四丁基氟化铵分子量较大，作为氟代试剂使用的话，用量非常大，无法工业化生产。另外，经市场调研原料2-氰基-4-硝基吡啶价格非常昂贵，市售产品稀少。查阅文献发现2-氰基-4-硝基吡啶的合成主要是通过4-硝基-N-氧化物与氰化钾或三甲基氰硅烷反应制备得到，收率35-60%（Journal of theAmerican Chemical Society，Volume 134，Issue 47，2012，Pages 19366-19369；US20020198383A1）。进一步查阅文献发现4-硝基吡啶-N-氧化物主要是以吡啶为原料经氧化、混酸硝化制得（化学试剂，1998，20(4), 240～241）。由于2-氰基-4-硝基吡啶的制备涉及危险的硝化反应；使用剧毒的氰化物；收率低。所以导致2-氰基-4-硝基吡啶的价格极其昂贵。因此，以2-氰基-4-硝基吡啶为原料制备2-氰基-4-氟吡啶路线的原材料价格昂贵、无水四丁基氟化铵的制备工艺复杂，作为氟代剂用量大，该路线无法实现工业化生产。

发明内容

本发明的目的是提供一种原料易得、反应条件温和，操作简便、收率高，产品质量好，适合工业化生产的2-氰基-4-氟吡啶制备方法。为了实现发明目的，本发明所提供的2-氰基-4-氟吡啶的制备方法，方法包括以下步骤：

（1）以4-氯吡啶-2-甲酸甲酯、氨水为原料，经氨解反应制得4-氯吡啶-2-甲酰胺；

（2）在脱水剂的作用下，将4-氯吡啶-2-甲酰胺脱水得到2-氰基-4-氯吡啶；

（3）2-氰基-4-氯吡啶经卤素交换反应得到2-氰基-4-氟吡啶。

所述步骤（1）的具体反应方式为：将4-氯吡啶-2-甲酸甲酯溶于有机溶剂A，在温度10～50℃和搅拌条件下滴加氨水，滴加完毕继续在温度10～50℃和搅拌条件下反应3～8小时，反应完毕后固液分离得4-氯吡啶-2-甲酰胺。氨水的滴加时间一般为30分钟。

上述固液分离前最好先除去有机溶剂A,然后再进行固液分离。

所述氨水的浓度为25-28%；所述有机溶剂A选自甲醇、乙醇、异丙醇、四氢呋喃和二氧六环中的任意一种或二种以上的混合物；所述4-氯吡啶-2-甲酸甲酯与NH₃•H₂O的摩尔比为1：1.0～2.5。有机溶剂A的用量以将4-氯吡啶-2-甲酸甲酯完全溶解为底限。