[发明专利]一种高含量氟比洛芬酯的精制方法

说明书

本发明提出了一种高含量氟比洛芬酯的精制方法，通过将氟比洛芬酯原料粗品与吸附剂和低级性有机溶剂进行混合吸附的预处理，吸附对硅胶填料不友好的杂质，增加硅胶色谱填料的使用次数，降低成本，提高效率；此外，采用不同极性的溶剂系统，梯度洗脱，色谱柱分离能力大幅度提高，能适用于不同含量及来源的氟比洛芬酯粗品精制提纯；针对性强，精制效率高，本发明方法有针对性地去除氟比洛芬酯的杂质，对有效成分无影响，纯物理过程，条件温和，处理后的氟比洛芬酯精品外观、颜色、含量及理化性质均大幅度的提升；本发明原料容易获得，且成本低廉，来源广泛；精制方法处理速度快、成本低，硅胶柱色谱及有机溶剂均可循环使用，易于工业化大规模的生产。

技术领域

本发明涉及氟比洛芬酯制备领域，尤其涉及一种高含量氟比洛芬酯的精制方法。

背景技术

氟比洛芬酯(Flurbiprofen Axetil)化学名为：(±)2-(2-氟-4-联苯基)丙酸-1-乙酰氧基乙酯，分子式：C₁₉H₁₉FO₄，分子量：330.4g/mol。化学结构式如下：

氟比洛芬酯是一种含有两个苯基结构的丙酸系非甾体抗炎药，是非甾体类靶向抗炎药氟比洛芬的前体药物，临床上广泛用于治疗术后疼痛或因癌症的疼痛。氟比洛芬酯由日本科研制药公司(Kaken)、田边三菱制药公司(Mitsubishi Tanabe Pharma)和FogangrenBio-Pharma共同研制开发。氟比洛芬酯注射液于1992年由日本科研制药公司(Kaken)上市销售，我国于2004年由“北京泰德制药有限公司”以商品名“凯芬”上市销售。

氟比洛芬酯注射液以脂微球为药物载体，白色乳液，略带粘性，具有特异性气味。当药物进入体内分布到创伤及肿瘤部位后，氟比洛芬酯从脂微球中释放出来，在酶作用下迅速水解生成氟比洛芬，其作用机理主要是抑制花生四烯酸环氧酶的活性，从而抑制疼痛和炎症反应的前列腺素的合成，起到镇痛的作用。脂微球制剂用于术后镇痛药效更强，起效迅速，持续时间长，且没有中枢抑制作用，不易引起胃粘膜损伤等不良反应，不影响处于麻醉状态患者的苏醒，可在术后立即使用。

为减少氟比洛芬酯原料中杂质所带来的不必要的副作用，对于作为常用制剂所用原料的氟比洛芬酯要求具有高纯度。目前，市售可得的氟比洛芬酯为工业级别，其纯度较低，不适合直接用于药物制剂，特别是目前应用较多的微乳注射剂。因此，用于制剂前，都需对氟比洛芬酯原料进行必要的纯化和精制。由于氟比洛芬酯常温为油状液体，无法通过常规的重结晶方法进行提纯。

中国专利CN103012144B公开了一种氟比洛芬酯的制备方法，其通过合成手段得到氟比洛芬酯粗品后，通过分子蒸馏精制得到氟比洛芬酯终产品，其含量在99.3％-99.5％左右，收率95％左右。而通过常规的减压蒸馏精制，其含量只有97.9％，收率73.2％。

美国专利US5196567A公开了一种氟比洛芬酯的制备方法，氟比洛芬酯粗品在0.8mmHg真空度条件下，通过减压蒸馏，收集173-174℃的馏分，得淡黄色油状的氟比洛芬酯精品，收率74％，含量不明。

中国专利CN104649906A公开了一种氟比洛芬酯的制备方法，其中最后一步用到硅胶色谱纯化和精制。采用干法上样，利用正己烷∶异丙醚＝8∶1的流动相开始加压洗脱，收集检测结果无杂质斑点的流分，真空浓缩得到淡黄色透明油状物。在40-50℃下抽真空除溶残12h，得淡黄色透明油状的氟比洛芬酯精品，产率24.4％，产品纯度为99.3％，采用等度洗脱，硅胶色谱柱能否重复利用未见报道。

中国专利CN103664606B公开了一种氟比洛芬酯的制备方法，其中精制步骤也采用硅胶色谱，其中实施例1中氟比洛芬酯粗品含量98.2％，采用体积比为1∶10的乙酸乙酯与环己烷洗脱，然后采用TLC点板跟踪，经减压旋蒸浓缩处理(加热温度为55℃，真空度为-0.098mPa)后氟比洛芬酯的产率为78.6％，含量为99.4％，同样采用等度洗脱，未采用梯度洗脱，且硅胶色谱柱能否重复利用未见报道。