[发明专利]一种纳米递送体系及其制备方法和应用

说明书

本发明涉及一种纳米递送体系及其制备方法和应用，所述纳米递送体系包括纳米药物载体和负载在纳米药物载体内的OXA和PKI‑587。本发明的H‑PDA NPs具有较大的比表面积和中空结构，因此具有更高的装载效率，可以长期和持续释放OXA和PKI‑587，并且它们的释放率保持在稳定水平，避免了早期的突发释放并保持暴露于细胞的药物在固定的比率，有利于药物的持续性作用。本发明基于H‑PDA NPs的OXA和PKI‑587的联合疗法可通过调节上下游信号通路和同时抑制DNA修复酶的活性来降低化学抗性，从而显著放大PKI‑587诱导的HCC细胞对OXA的药物反应，取得强大的抗肿瘤功效，这对于未来的临床应用具有重要意义。

技术领域

本发明涉及生物医药技术领域，具体涉及一种纳米递送体系及其制备方法和应用。

背景技术

肝细胞癌(HCC)是中国人最常罹患和最易致死的主要癌症，根据国家癌症中心发布的全国最新癌症报告(2019年版)，肝癌发病率位列恶性肿瘤第四位，死亡率则高居恶性肿瘤第二位，目前国内新发肝癌病例和死亡病例均占世界的一半以上。肝癌早期症状不明显，60％以上的患者确诊时已是中晚期了，往往失去了手术治疗的最佳机会。到目前为止，传统的治疗方法主要是手术切除、放疗和化疗。手术切除被认为是治疗HCC的最佳方法，但肿瘤细胞易于转移并侵袭其他组织，具有较高的复发风险。此外，已证明放疗和化学疗法会杀死辐射范围内的所有细胞，包括正常细胞，这些细胞选择性差且副作用严重，并降低了患者的生活质量。因此，探索治疗肝癌的有效方法非常迫切，已引起研究人员的广泛关注。

目前，分子靶向治疗成为了近年来肝癌综合治疗的重要方法之一。奥沙利铂(OXA)作为第三代基于铂(II)的药物，由于其活性谱广和临床不良副作用少而受到广泛关注。OXA可以通过在DNA链上的两个侧边鸟嘌呤之间形成链内连接，直接诱导癌细胞DNA的铂损伤，从而抑制肿瘤的进展。不幸的是，最近的证据发现，以OXA为基础的长期化疗可诱导肿瘤的自我保护机制的激活，例如磷酸肌醇3-激酶(PI3K)/哺乳动物雷帕霉素靶蛋白(mTOR)信号通路的异常激活和磷酸化蛋白激酶B(pPKB)，从而刺激HCC细胞增殖和迁移，并抑制细胞凋亡以拮抗OXA的有效性，这被称为耐药性。因此，基于OXA的化学疗法最初取得成功所带来的希望很快被随后的研究所扑灭，该研究表明肿瘤在持续进行OXA给药的同时会产生耐药性，从而抵消了化学疗法产生的功效并导致肿瘤复发，严重影响了其长期疗效。

解决由单药化疗引起的耐药性问题的一种有效方法是联合化疗或多化学疗法，即同时使用两种或多种化学治疗药物。与单一化疗相比，联合化疗调节不同多个信号通路可以同时产生协同，加成或增强的治疗效果，从而避免单一药物功效的后续失败，从而提高抗肿瘤的功效。而且先前研究中阐明的优化比例的多种药物联合治疗确实比单药化疗对具有耐药性的肿瘤细胞具有更好的抑瘤效果。毫无疑问，联合化疗成为克服长期化疗后发生的耐药性的新范例，这不仅导致越来越复杂的联合方案的紧急性，而且导致了增加剂量强度的不同方法的发展，例如以更短的间隔或更高的剂量给药。在引入联合化疗后的近50年中，联合化疗取得的成就基本上处于平稳状态。值得注意的是，肿瘤细胞最终仍然对联合化疗产生抗药性，这与单药化疗中观察到的事实相似。因此，迫切需要通过设计与基因组学或蛋白质组学相结合的合理方案以使联合治疗的功效最大化并降低全身性副作用来优化联合化疗。本课题组研究发现，PKI-587成为一种高效的双重PI3K/mTOR抑制剂，可以使PI3K/mTOR信号通路失活。这种药物可能为联合化疗提供最大的化疗疗效。

纳米药物递送系统的发展为改善抗肿瘤药物的缺陷提供了新的策略。与传统疗法相比，该系统具有更高的溶解度，化学稳定性和生物利用度，有效的靶向性，更长的周期时间和低毒性。然而，临床试验的结果表明，传统的聚合物纳米载体可能无法在病理变化中实现药物的程序性释放，从而导致细胞的多重耐药性和功效降低。同时，由于简单的物理包封，抗癌药物在全身循环中很容易从载体中漏出，从而导致严重的副作用。此外，由于较差的水溶性，疏水性药物在纳米制剂中的包封率非常低，这也严重限制了其应用。

发明内容