[发明专利]一种酮咯酸与苯甲酰胺共晶体及其制备方法

说明书

本发明属于药物共晶技术领域，具体提供了一种酮咯酸与苯甲酰胺共晶体及其制备方法。本发明制备的酮咯酸与苯甲酰胺共晶体使用Cu‑Kα辐射，以2θ表示的X射线衍射谱图在3.9±0.2°、6.1±0.2°、7.6±0.2°、7.9±0.2°、12.3±0.2°处有特征峰。本发明制备的酮咯酸与苯甲酰胺共晶体，收率和纯度高；该共晶体能明显改善酮咯酸的稳定性和溶解度，与酮咯酸的现有晶型或酮咯酸标准品相比，稳定性好，且在不同溶解介质中均具有较高的溶解度；为酮咯酸在药物治疗方面提供依据，从而更好地发挥酮咯酸的药用价值。

技术领域

本发明涉及药物共晶技术领域，具体涉及一种酮咯酸与苯甲酰胺共晶体及其制备方法与应用。

背景技术

酮咯酸(Ketorolac)是一种强效镇痛、中度抗炎作用的非甾体抗炎药，用于治疗中度至严重疼痛，包括手术后和产后疼痛，以及与癌症有关的内脏疼痛，效果较好。分子量255.27，化学名称：(+/-)-5-苯甲酰基-2,3-二氢-1H-吡咯并吡咯烷-1-甲酸，结构式如下：

酮咯酸属于多晶态化合物，不同的酮咯酸晶型具有不同的稳定性、物理性质、溶解度等，而这些性质可以直接影响原料药和制剂的稳定性和生物利用度。目前关于酮咯酸的相关报道较多，但关于其晶体结构的报道较少。酮咯酸存在多晶型现象，文章CrystalForms of Ketorolac(Arch Pharm Res,2004,27,357-360)公开了酮咯酸晶型I,晶型II,晶型III,晶型IV的晶型表征数据和制备方法，而现有晶型的溶解性和稳定性还需进一步提高。本发明提供一种酮咯酸与苯甲酰胺共晶，该共晶能够明显改善酮咯酸的溶解度，为酮咯酸在药物治疗方面提供依据，从而更好地发挥酮咯酸的药用价值。

发明内容

鉴于现有技术的不足，本发明的目的是提供一种酮咯酸与苯甲酰胺共晶体及其制备方法与应用。本发明提供的酮咯酸与苯甲酰胺共晶体，结晶形式中一分子酮咯酸结合一分子苯甲酰胺，具有稳定性好、溶解度高、制备方法简便的优点，满足药用要求，适用于药物研究。本发明的具体技术方案如下：

本发明第一方面提供一种酮咯酸与苯甲酰胺共晶体，所述酮咯酸与苯甲酰胺共晶体，使用Cu-Kα辐射，以2θ表示的X射线衍射谱图在3.9±0.2°、6.1±0.2°、7.6±0.2°、7.9±0.2°、12.3±0.2°处有特征峰。

优选的，所述酮咯酸与苯甲酰胺共晶体，使用Cu-Kα辐射，以2θ表示的X射线衍射谱图在3.7±0.2°、3.9±0.2°、6.1±0.2°、7.6±0.2°、7.9±0.2°、12.3±0.2°、15.2±0.2°、15.5±0.2°、18.4±0.2°、19.5±0.2°、19.6±0.2°、21.0±0.2°、24.1±0.2°、35.1±0.2°处有特征峰。

优选的，所述酮咯酸与苯甲酰胺共晶体使用Cu-Kα辐射，其特征峰符合如图1所示的X射线粉末衍射图谱。

本发明第二方面，提供一种酮咯酸与苯甲酰胺共晶体的制备方法，该方法包括以下步骤：室温下将酮咯酸与苯甲酰胺加入有机溶剂中，再用超声波仪超声至全部溶解，过滤，将滤液置于带小孔膜封的蒸发器中，室温静置自然挥发，过滤，烘箱干燥，得到酮咯酸与苯甲酰胺共晶体。

优选的，所述酮咯酸与苯甲酰胺的摩尔比为1：1～2；更为优选的，所述酮咯酸与苯甲酰胺的摩尔比为1：1～1.5。

优选的，所述酮咯酸与有机溶剂的质量体积比为8.5～42.5：1，其中质量以mg计，体积以mL计；更为优选的，所述酮咯酸与有机溶剂的质量体积比为8.5～21.25：1，其中质量以mg计，体积以mL计。

优选的，所述有机溶剂为甲醇、乙醇、丙酮和三氟乙醇中的一种或几种的组合；更为优选的，所述有机溶剂为丙酮或三氟乙醇的一种或两种。

优选的，所述室温静置自然挥发的时间为3～6天；所述烘箱温度为40～65℃；所述烘箱干燥时间为2～4h。