[发明专利]抗病毒药物Musellarin及类似物分子、制备方法和应用

说明书

本发明属于药物化学技术领域，具体涉及一种以甲型流感病毒RNA聚合酶为靶点的抗病毒药物Musellarin及类似物分子、制备方法和应用。其化学结构通式如说明书中式i所示：其中，R₁选自羟基或烷氧基，R₂选自羟基或烷氧基，R₃自氢原子、羟基或烷氧基，R₄选自羟基或烷氧基。本发明提供的抗病毒药物Musellarin及类似物分子，以流感病毒RNA聚合酶为靶点，通过抑制流感病毒的RNA聚合酶的活性，直接阻断流感病毒的转录和复制过程，对流感病毒的RNA聚合酶为靶点具有高效抑制性和高选择性，因此，具有开发为抗流感病毒药物分子的潜力。

技术领域

本发明属于药物化学技术领域，具体涉及一种以甲型流感病毒RNA聚合 酶为靶点的抗病毒药物Musellarin及类似物分子、制备方法和应用。

背景技术

禽流感是一类由禽流感病毒感染引起的传染性疾病，禽流感病毒具有多种 亚型，且极易发生变异。目前常见的禽流感病毒亚型主要包括H5N1、H1N1、 H5N2、H7N3、H7N7、H9N2和H7N9亚型。其中，H7N9病毒是最新发现的 一种流感亚型。其高达40％的致死率引起了全球范围的高度关注，研究学者开 始积极研究关于该类疾病的药物。

目前已报导的抗流感药物根据其作用靶点可分为四大类。第一类为金刚烷 胺和乙胺，此类药物可抑制病毒的M2蛋白，导致病毒不能脱壳入胞，从而阻 止流感病毒的释放。然而该类靶点药物仅对甲型流感有效，并且发现流感病毒 对此类药物产生了耐性。第二类为神经氨酸酶抑制剂，作用靶点是病毒包膜上 的神经氨酸酶，该药物可以抑制病毒的神经氨酸酶，阻止子代病毒从感染细胞 内释放，从而起到杀死病毒的效果。目前广为使用的药物为奥司他韦，扎那米 韦和帕拉米韦。其中，扎那米韦不利于生物吸收，利用率低；帕拉米韦是第一 个可静脉注射的神经氨酸酶抑制剂；奥司他韦在扎那米韦的基础上开发而成，奥司他韦能够有效治疗甲型流感和乙型流感，该药已获得FDA的批准，2002 年获准进入中国，作为治疗重度流感的有效药物。此外，奥司他韦具有副作用， 包括行为异常，出现幻觉和视觉障碍等，其安全性受到学者的质疑。第三类药 物为法匹拉韦，也称为T-705，其结构类似嘧啶。T-705进入细胞后，会被细 胞的酶进行三磷酸化，变成其活性成分，因其结构类似三磷酸核苷GTP，进而 可影响病毒RNA的复制与转录过程。第四类药物为2018年日本上市的新型抗 流感药物Xofluza。不同于以往的药物，该药作用的可能靶点为RNA聚合酶中 的PA内切酶。PA内切酶可从宿主细胞前体的mRNA中通过“CAP-snatching” 的方式剪切获得mRNA的冒状结构，用于流感病毒自身的合成。“CAP -snatching”是流感病毒复制周期中的关键环节，阻断这一环节，将可以选择性 的阻断流感病毒的转录过程。此药物的获批也证明可将流感病毒的RNA聚合 酶作为新的药物靶点。

目前获卫生部推荐的药物为神经氨酸酶抑制剂，但是其副作用包括幻觉和 行异常引起了人们重视。2017年月报道了3株H1N1对神经氨酸酶抑制剂敏感 性高度降低，耐药出现使人类再一次暴露在流感病毒的威胁当中。针对多种亚 型和耐药性，需要更为有效的靶点以及针对新靶点设计的新型药物。因此，开 发有效的抗流感病毒药物，显得尤为紧迫。

发明内容

本发明的目的在于克服现有技术的上述不足，提供一种以甲型流感病毒 RNA聚合酶为靶点的抗病毒药物Musellarin及类似物分子及其制备方法和应 用，旨在解决现有流感病毒药物种类有限，副作用大的技术问题。

为实现上述发明目的，本发明采用的技术方案如下：

本发明一方面提供一种以甲型流感病毒RNA聚合酶为靶点的抗病毒药物Musellarin及类似物分子，其化学结构通式如式i所示：

其中，R₁选自羟基或烷氧基，R₂选自羟基或烷氧基，R₃自氢原子、羟基或 烷氧基，R₄选自羟基或烷氧基。