[发明专利]一种阿贝西利的中间体的合成方法

说明书

本发明公开了一种阿贝西利中间体的合成方法以5‑溴‑3‑氟‑1,2‑苯二胺为起始原料与乙酸进行缩合反应获得中间体1，中间体1与丙酮在还原剂的作用下，在0～80℃进行反应获得6‑溴‑4‑氟‑1‑异丙基‑2‑甲基‑1H‑苯并[D]咪唑，即阿贝西利中间体；反应路线如下式所示：本发明的合成方法使操作更简单，三废少，收率和产品质量更有保障，更适合工业化放大生产。

技术领域

本发明属于药物合成领域，涉及药物中间体的合成方法，具体涉及一种阿贝西利中间体的合成方法。

背景技术

公开该背景技术部分的信息仅仅旨在增加对本发明的总体背景的理解，而不必然被视为承认或以任何形式暗示该信息构成已经成为本领域一般技术人员所公知的现有技术。

近年来以抑制细胞周期依赖性激酶4、6(CDK4/6)为机理的乳腺癌药物受到了各方面的关注，也成为了各大医药巨头竞相开发的领域，其中包括以辉瑞，诺华和礼来三家公司为代表的新药palbociclib，Ribociclib(LEE011)和Abemaciclib(LY2835219)。

LY2835219(中文名称又为阿贝西利、玻玛西尼、阿贝昔利布，CAS号为1231929-97-7)是一种有效的，CDK4和CDK6选择性抑制剂，是一种口服有效的细胞周期蛋白依赖性激酶(CDK)抑制剂，靶向作用于CDK4(cyclin D1)和CDK6(cyclin D3)细胞周期通路，具有潜在的抗肿瘤活性。乳腺癌的发病率和死亡率居全球女性恶性肿瘤之首。近年来,虽然手术、放化疗、内分泌和靶向治疗在乳腺癌治疗中取得了较大进展,但是其死亡率仍居高不下。因此，探索新的治疗靶点、研发新兴靶向药物是乳腺癌个体化治疗的主要研究方向。细胞周期调控在乳腺癌的发生发展过程中起关键性作用，其调节失控是肿瘤产生和生长的重要机制之一。CDK4/6抑制剂是目前乳腺癌靶向治疗药物研究的最新热点，阿贝西利是礼来公司研发的新兴CDK4/6抑制剂,该药物前期临床实验结果较好，尤其在ER阳性患者中药效明显，因此，目前对合成阿贝西利成为各大药企的热点。

6-溴-4-氟-1-异丙基-2-甲基-1H-苯并[D]咪唑是一种合成阿贝西利的中间体，其化学式为：

专利文献US20100160340中公开分别以4-溴-2,6-二氟苯胺和异丙胺为起始原料经三步反应制得6-溴-4-氟-1-异丙基-2-甲基-1H-苯并[D]咪唑：

经过发明人研究发现，该专利涉及到的两种制备N-异丙基乙酰胺的方法，其中以乙酸酐和异丙胺制备N-异丙基乙酰胺(s-1)过程中，操作繁琐，并且反应时间较长，后期需要升到室温反应过夜，后处理中搅拌过夜，用到的两种低沸点的溶剂二氯甲烷和乙醚，乙醚在夏天易挥发和自燃，不利于溶剂的回收，造成极大的安全隐患，并且收率不高，不适合工业化放大生产。以乙酰氯和异丙胺的制备N-异丙基乙酰胺的过程中，乙酰氯在空气中极不稳定，能发烟，且易燃，在生产中难免会有转移和抽料的过程，用量大，储量大，造成安全隐患以及带来环保压力。

同时，发明人还还发现，该专利涉及到的s-1在三氯氧磷的作用下形成氯亚胺中间体，接收s-2的亲核进攻得到化合物s-3，S-3在叔丁醇钾/钠碱性条件下，拔去质子，经过亲核芳香取代反应得到苯并咪唑化合物S-4，用的溶剂种类繁多，需要频繁过滤，特别是由s-3到s-4的制备过程中，由于叔丁醇钾/钠的亲和性，使得苯环上的4位氟被取代，会有4位的氟被叔丁氧取代的副产生成，如果调整叔丁醇钾/钠的用量，原料又会反应不完全，并且所用的溶剂无法回收，成本较高，操作复杂，不适合工业化的放大生产。

专利CN201911210835.9公开以s-3在强碱，氢化钠的作用下，拨出亚胺上游离的氢质子，再进行分子内亲和取代成环来合成s-4，所得粗品用石油醚打浆，过滤，得成品。发明人研究发现，该专利涉及到用氢化钠，危险程度较高，遇水自燃爆炸，造成极大的安全隐患，不适合工业化放大生产。