[发明专利]一种用于动脉粥样硬化治疗的载药体系及其制备方法

说明书

本发明公开了一种用于动脉粥样硬化诊疗的载药体系及其制备方法。该载药体系包括载药分子和将其包裹的两亲聚合物；载药分子由通过二羰基键连接的荧光分子和负载有药物的环糊精组成。本发明制备得到的载药分子是由具有双光子聚集诱导发光效应的荧光分子通过二羰基键与内腔负载抗炎药物的环糊精连接而成。制备得到的纳米药物具有活性氧响应性，而且二羰基键可敏感性断裂，释放的荧光分子可用于动脉粥样硬化的诊断。此外，游离的环糊精‑抗炎药复合物可在富脂质的环境中发生解离，药物发挥抗炎作用，空载的环糊精可移除病灶部位的脂质，对动脉粥样硬化具有良好的治疗效果。

技术领域

本发明属于药物载体技术领域，具体涉及一种用于动脉粥样硬化治疗的载药体系及其制备方法。

背景技术

动脉粥样硬化主要是由体内高血脂环境以及血管内皮破损所引起，脂质在血管内壁堆积所引发的一种慢性炎症疾病。其本质上与冠心病引起的心绞痛或急性心肌梗死有关，由免疫细胞浸润和脂质沉积的进行性炎症过程引起。一般情况下，糖皮质激素和非甾体类抗炎药可用于动脉粥样硬化的抗炎治疗。然而，这些药物的各种副作用也令人担忧，如骨质疏松、消化道出血和慢性肾脏疾病。为了降低不良反应，提高治疗效果，近年来各种纳米药物载体如聚合物胶束、脂质体等被开发出来用于动脉粥样硬化的抗炎治疗。除此之外，动脉粥样硬化部位常伴有大量的脂质堆积，如何高效地移除堆积的脂质也成为动脉粥样硬化治疗的关键问题。

系统构建的纳米载药系统已被证明在动脉粥样硬化组织中有选择性的积累能力，其中破损的血管内皮为纳米颗粒提供了一个外渗途径。然而，富集后的纳米载体还需要进一步实现药物的智能准确释放。在动脉粥样硬化病变中，由于炎性反应可产生高浓度的活性氧，为药物的准确传递提供了靶点。因此，在纳米颗粒中引入一系列活性氧响应结构，以实现炎症治疗药物在动脉粥样硬化部位的准确、高效释放。除此之外，动脉粥样硬化部位堆积的脂质可使环糊精-药物复合物中的疏水性药物释放出来，同时脂质被环糊精负载，从病变部位移除，为动脉粥样硬化的治疗提供了新的释药方式和治疗策略。

此外，纳米颗粒在体内的可视性在炎症部位的整个循环、积累和分布过程中也应被准确地监测。近年来，荧光成像已被证明是一种高分辨率观察生物微观结构的有力工具。然而，传统的荧光团存在积累后的聚集猝灭效应、背景荧光干扰等严重缺陷。而一种具有聚集诱导发光效应的荧光团作为一类新型分子，在稀溶液中荧光发射较弱，而在聚集态下表现出强荧光。此外，与传统的单光子荧光成像相比，双光子激发荧光显微镜可以提供更清晰的空间分辨率，同时具有更少的自荧光，更深入的组织穿透。因此，具有双光子激发和聚集诱导发光效应的荧光分子将是解决动脉粥样硬化纳米医学追踪和空间荧光成像的合适策略

因此，开发用于动脉粥样硬化的诊疗纳米药物载体有着非常重要的临床意义。

发明内容

针对现有技术中的上述不足，本发明提供一种用于动脉粥样硬化治疗的载药体系及其制备方法，该药物载体具有对高活性氧、脂质堆积环境的敏感性以及双光子聚集诱导发光的荧光功能，可在动脉粥样硬化斑块部位准确高效给药，同时实现药物在体内及细胞内的精确追踪和定位。

为实现上述目的，本发明解决其技术问题所采用的技术方案是：

一种用于动脉粥样硬化治疗的载药体系，包括载药分子和将其包裹的两亲聚合物；载药分子由通过二羰基键连接的荧光分子和负载有药物的环糊精组成，如式I所示；

（I）。

载药分子是由具有双光子聚集诱导发光效应的荧光分子通过二羰基键与内腔负载抗炎药物的环糊精连接而成。制备得到的纳米药物具有活性氧响应性，而且二羰基键可敏感性断裂，释放的荧光分子可用于动脉粥样硬化的诊断。此外，游离的环糊精-抗炎药复合物可在富脂质的环境中发生解离，药物发挥抗炎作用，空载的环糊精可移除病灶部位的脂质，对动脉粥样硬化具有良好的治疗效果。

进一步地，荧光分子为具有双光子聚集诱导发光效应的荧光分子，其化学结构如式II所示：

（II）