[发明专利]一种可注射生物粘合剂及其制备方法和应用

说明书

本发明公开了一种可注射生物粘合剂及其制备方法和应用，属于高分子材料和生物材料技术领域。本发明选用生物相容性良好的糖类大分子—葡聚糖和壳寡糖为基体，与多巴胺和氧化交联剂混合分散在水溶液中，发生快速凝胶化，即得多交联的生物粘合剂。本发明所得的生物粘合剂材料不仅具有可注射性便于实际应用操作、可应用于皮肤组织、可根据所需粘合的大小注射所需量等优点，且其有较高的力学强度，无细胞毒性以及优异的组织粘合性能，可应用于临床手术中动物体表皮、体内组织器官、玻璃、金属及其氧化物、密封胶、塑料等多种材料的粘合，在临床医学的组织粘合与修复、止血、包装、密封等领域具有广阔的应用前景。

技术领域

本发明具体涉及一种可注射生物粘合剂及其制备方法和应用，属于高分子材料和生物材料技术领域。

背景技术

由交通事故、疾病、战争、外科手术等引起的组织创伤都需要进行修复治疗，实际治疗中患者伤口形状和受伤程度不同，组织修复处所需水凝胶粘合剂的形状各异。然而，外植入型水凝胶粘合剂受治疗区域形状限制，其与形状不规整的损伤组织部位不能很好地匹配，这在很大程度上影响了修复效率。因此，保证粘合剂材料不受治疗区域形状限制，仍具有良好的组织修复效果至关重要。可注射型水凝胶是一种原位凝胶化的支架材料，其物理状态可以由溶液转化成凝胶状态，其在混合、反应之前为流动状，具有可注射性，经混合后可快速原位凝胶化充盈病腔，并粘附在其表面。可注射型水凝胶具有操作方便、风险小、不受治疗区域形状限制、避免手术植入等优点，不仅可以加快粘合剂材料的固化时间提高其粘合速度，还能够为细胞的增殖与分化提供更接近于天然细胞外基质的生理环境。相比于传统的外植入型水凝胶材料，可注射型水凝胶材料具有更多的优势，是组织修复的一个重要组成部分与发展方向，在组织工程及临床应用中备受关注。

近年来，生物多糖因其来源广泛、性能优异等诸多特点而引起了广泛的关注。壳寡糖和葡聚糖作为一种具有湿润、柔软性质的三维网络高分子材料与天然组织有很多相似的地方，且均具有无毒、无刺激、生物相容性好等优异性能，因而成为一种最有发展潜力的高分子材料，可以作为一种较为合适的组织修复用材料。

海洋生物贻贝分泌的粘附蛋白被发现具有超强的粘附性能，可在短时间内即可形成强大的粘附力，研究发现其主要是依赖于3,4-二羟基苯丙氨酸(DOPA)，许多研究结果表明DOPA中含有的儿茶酚基是贻贝具有惊人粘附性能的关键因素，其中的儿茶酚基是一种强极性基团，可与蛋白质、多糖等聚合物之间发生相互作用，以提高其与组织间的界面粘合性能，并且长时间稳定地处于人体环境。多巴胺(DA)是DOPA的一种非常重要的衍生物，它与DOPA具有同样优异的粘附性能。多巴胺中含有儿茶酚基、氨基等活性基团，这些活性基团可以多种材料形成物理或化学相互作用，从而使多巴胺可以牢固粘附在各种材料表面，多巴胺具有优异的粘附性和生物相容性可促进细胞的黏附和增殖能力，并且长时间保持相对稳定地处于温和的人体环境，因此利用多巴胺进行改性制备仿生型组织粘合剂是当前医用粘合剂研究中一个重要方向。尽管目前已有较多的研究仿生生物粘合剂，但如何根据伤口大小、位置等不同需要，使其快速固化、黏附，同时使其具有较高的粘附性能仍是大家重点克服的难点。

发明内容

为了解决上述问题，本发明利用利用席夫碱作用形成快速响应可注射性水凝胶粘合剂ODE-CS，结合利用贻贝粘附蛋白的衍生物-多巴胺可对ODE-CS改性得到ODE-DA-CS，并通过氧化交联剂高碘酸钠和/或三氯化铁可对ODE-DA-CS二次交联形成快速固化的可注射性双交联生物粘合剂ODE-DA-CS-IO₄^-和ODE-DA-CS-Fe³⁺。

本发明通过改变组分结构、比例、加入交联剂等方法制备多种单交联、双交联的生物粘合剂材料，并使其具有可注射性、良好的组织粘合性能、力学强度并且无细胞毒性。

本发明的第一个目的是提供一种制备可注射生物粘合剂的方法，所述方法包括如下过程：

将氧化葡聚糖、壳寡糖、多巴胺和氧化交联剂分散在水溶液中，混匀后发生凝胶化，即得生物粘合剂。