[发明专利]拟肽醛类化合物在制备治疗新型冠状病毒（SARS-CoV-2）感染疾病药物的应用

说明书

本发明涉及拟肽醛类化合物1‑68在制备治疗新型冠状病毒(SARS‑CoV‑2)感染疾病药物的应用，还涉及其各种光学异构体、药学上可接受的盐、溶剂合物以及前药在制备治疗SARS‑CoV‑2感染疾病药物的应用。本发明还涉及含有拟肽醛类化合物1‑68的药物组合物在制备治疗SARS‑CoV‑2感染疾病药物的应用。该药物组合物包括有效量的式1‑68化合物在药学上可接受的载体介质或助剂，也包括有效量的式1‑68化合物在药学上可接受的载体介质或助剂。化合物1‑68的结构通式为：

技术领域

本发明是一类关于治疗新型冠状病毒(SARS-CoV-2)的化合物、药物组合 物，以及这类化合物的合成方法。具体地说，本发明提供68个拟肽醛类化合物， 含有这68个化合物的药物组合物及这类化合物在治疗SARS-CoV-2感染方面的 应用。

背景技术

冠状病毒(Coronavirus，CoVs)是一种有包膜的单股正链RNA病毒，隶属 于冠状病毒科。该病毒的基因组的碱基数目多达31kbp。当前，有6种冠状病毒 可感染人类，根据其致病的难易程度可分为高致病性和低致病性冠状病毒。其中 由低致病性冠状病毒(如HCoV-229E、HCoV-HKU1、HCoV-OC43、HCoV-NL63) 引起的轻度呼吸道疾病，占呼吸道感染疾病的10％至30％。高致病性冠状病毒， 包括严重急性呼吸综合征冠状病毒(Severe acuterespiratory syndrome coronavirus， SARS-CoV)和中东呼吸综合征冠状病毒(Middleeast respiratory syndrome coronavirus，MERS-CoV)，其引起的呼吸综合征致死率分别为10％-30％。

引起新冠肺炎疫情的病原体-新型冠状病毒(SARS-CoV-2)和MERS-CoV、 SARS-CoV具有一定的同源性，均属于β-冠状病毒。

冠状病毒是一种具有包膜的、形似日冕状的球形的颗粒，其大小在150-160 纳米之间，由基因组RNA、膜糖蛋白(Membrane Protein，M)、小包膜糖蛋白 (Envelope Protein，E)、刺突糖蛋白(Spike Protein，S)和核蛋白(Nucleocapsid Protein，N)组成。其病毒的基因组主要由2个功能性开放阅读框(Open reading frame，ORF)组成，即ORF1a和ORF1b。该开放阅读框通过移码编译的途径编 码出两条多聚蛋白前体(Polyprotein Precursors，PP)，分别是PP1a和PP1ab。这 两条多聚蛋白前体在病毒的3C样蛋白酶(3C Like Protease，3CL^Pro)和木瓜样蛋 白酶(Papain Like Protease，PL^Pro)的作用下，水解成16个非结构蛋白(Nonstructural Proteins，NSPs)，进而参与病毒的复制等生命活动。而相较于PL^Pro， 冠状病毒3CL^Pro能够剪切PP1a和PP1ab上多达11个位点，从而生成12个对病 毒的生命活动起重要作用的非结构性蛋白，因此冠状病毒3CL^Pro被称为主蛋白酶。 一旦抑制了冠状病毒3CL^Pro的活性，病毒的生命活动就会受到很大程度的抑制， 因此冠状病毒3CL^Pro成为抗病毒药物设计的重要靶点之一。

发明内容

本发明涉及式1-68的拟肽醛类化合物和/或药学上可接受的盐和/或水合物 制备治疗SARS-CoV-2感染疾病药物的应用。这些化合物作为其药学上可接受的 盐和/或水合物，或者作为药物组合物成分(无论其是否与其他治疗新型冠状病 毒肺炎的抗病毒剂，抗感染药，免疫调节剂或抗生素同时给药)而用于抑制 SARS-CoV-2病毒，或者预防/治疗一项或多项SARS-CoV-2病毒感染症状。

更具体的说，本发明涉及式1-68化合物和/或药学上可接受的盐和/或水合物 制备治疗SARS-CoV-2感染疾病药物的应用：