[发明专利]一种基于单域抗体的BCMA嵌合抗原受体及其应用

说明书

本发明提供了一种基于单域抗体的BCMA嵌合抗原受体，所述的BCMA嵌合抗原受体的BCMA抗原结合结构域包含抗BCMA单域抗体，所述的抗BCMA单域抗体包含CDR1、CDR2和CDR3。其中，CDR1为SEQ ID NO：15‑17中的一种或与SEQ ID NO：15‑17有80％同一性的序列，CDR2为SEQ ID NO：18‑20中的一种或与SEQ ID NO：18‑20有80％同一性的序列，CDR3为SEQ ID NO：21‑23中的一种或与SEQ ID NO：21‑23有80％同一性的序列。本发明较传统抗体来源的BCMA CAR与靶细胞结合力更强、杀伤效果更好、体内持续时间更久。

技术领域

本发明属于免疫细胞治疗领域，具体涉及一种基于单域抗体的BCMA嵌合抗原受体及其应用。

背景技术

多发性骨髓瘤(Multiple Myeloma，MM)是浆细胞恶性增殖性疾病，骨髓中克隆性浆细胞异常增生，并分泌单克隆免疫球蛋白或其片段(M蛋白)，并导致相关器官或组织损伤(ROTI)。常见临床表现为骨痛、贫血、肾功能不全、感染等。统计显示，每年将有近86000名患者被诊断为骨髓瘤，而每年有约63000名患者死于疾病相关的并发症。近年新药蛋白酶体抑制剂硼替佐米、免疫调节药沙利度胺和来那度胺等的应用尽管改善了MM患者的缓解率和无病生存时间，但总生存时间与传统治疗无明显差异。并且MM应用化疗取得缓解后，大多数病人终将复发，且对原来敏感的药物产生耐药，加大剂量并不能使患者再次获得缓解，反而容易产生骨髓抑制、继发感染、肝功能损害等副作用。解决复发/耐药性多发性骨髓瘤患者目前临床上无有效治疗手段。

嵌合抗原受体T细胞(Chimeric Antigen Receptor modified T cells，CAR-T)是通过基因修饰的手段，将一个人工合成的CAR分子(Chimeric Antigen Receptor)表达在T细胞膜上，使T细胞以抗原抗体结合的方式识别并杀伤肿瘤细胞。CAR分子包括胞外结合区域、铰链区、跨膜区和胞内的信号段，其中胞外结合区域为能特异性识别靶抗原的单克隆抗体来源的单链抗体(scFv)。这一技术有几个优势，例如，CAR分子对肿瘤表面的TAA(肿瘤相关抗原，tumor associated antigen)的识别是以一种MHC(major histocompatibilitycomplex)-非依赖性的方式进行的，因而CAR-T细胞可以克服肿瘤细胞通过下调MHC分子逃脱免疫攻击，并且CAR识别肿瘤抗原没有MHC限制性，同一种CAR可以应用于不同的患者。另外，CAR分子可以识别细胞表面的任何类型的抗原，包括蛋白、糖类、糖脂，这样，相对于TCR(T cell receptor)只能识别MHC-肽段，CAR使T细胞能识别的肿瘤表面标志物的范围大大增加。与抗原-抗体反应一样，CAR-T的scFv段与抗原结合也受结合域的亲和力、抗原表位的结构、肿瘤细胞表面抗原的数量、pH值、温度、离子强度等因素的影响。

中国专利201580050638.9公开了一种嵌合抗原受体，其包含：胞外结构域；跨膜结构域；一个或多个胞内共刺激信号转导结构域；以及初级信号转导结构域，所述胞外结构域包含能结合人BCMA(B细胞成熟抗原)多肽的一个或多个表位的人源化的抗BCMA抗体或其抗原结合片段。利用基因工程技术获得编码基因，将该基因片段插入慢病毒表达载体，包装成慢病毒，感染人T细胞，使T细胞表达该嵌合抗原受体。这种嵌合抗原受体T细胞能够用于B细胞相关的恶性肿瘤的治疗。