[发明专利]一种磷酸左奥硝唑酯二钠盐的工业化生产方法

说明书

本发明涉及一种磷酸左奥硝唑酯二钠盐的制备方法，制备方法简化工业化操作，直接通过纳滤既达到除盐目的，又具有浓缩功能，无需在反应釜中浓缩，无需加热消耗额外的能量，更加经济环保，批量可放大到百公斤级，适合工业化放大生产。

技术领域

本发明属于制药工程技术领域，涉及一种磷酸左奥硝唑酯二钠盐的工业化生产方法。

背景技术

硝基咪唑类抗菌药物(Nitroimidazoles)是一类人工合成的抗菌药物。常见的有甲硝唑、替硝唑、奥硝唑等。左旋奥硝唑为奥硝唑的左旋体，具有强力抗厌氧菌及抗原虫感染的作用，用于治疗敏感厌氧菌引起的多种感染性疾病，以及手术前感染的预防。临床应用本类药主要治疗厌氧菌引起的产后盆腔感染、口腔急性感染和腹腔感染等。现已开发出左旋奥硝唑的前体药物，包括左奥硝唑的磷酸酯或其盐(如磷酸左奥硝唑酯二钠)等。此类前体药物给药后，可在体内磷酸脂酶作用下迅速降解为左奥硝唑进而发挥药效。

现有技术中报道了磷酸左奥硝唑酯二钠的合成，如：

专利CN200610166893.2中公开：将左旋奥硝唑110g溶解在干燥的乙酸乙酯500ml溶液中，滴加三氯氧磷100ml，控制反应温度在10-20℃，得氯磷酸中间体，加水水解，10％碳酸钠溶液调pH值为6.0，甲醇/石油醚冷冻析晶，过滤，得左旋奥硝唑磷酸酯121g。用90％的甲醇溶解左旋奥硝唑磷酸酯，慢慢加入碳酸钠至无气泡产生，再加入1000ml无水乙醇，冷冻析晶，过滤，得到白色左旋奥硝唑磷酸二钠固体89g。对该工艺进行验证发现，该技术方案反应体系中磷酸及其钠盐形成缓冲体系，pH调节终点在小试阶段重复性差，在放大生产中无法控制，无法工业化放大生产，且该工艺产物氯化物含量大于3％。

专利CN201410617807.X公开：左旋奥硝唑以水为溶剂进行重结晶；溶解于溶剂中，缓慢滴加三氯氧磷，控温反应；反应完毕，减压浓缩除去溶剂；浓缩完毕，向残留物中加入水，并以碳酸钠或其溶液调节pH至3.0～5.0；减压浓缩至近干，向浓缩物中加入乙醇，并过滤除去不溶物；以氢氧化钠溶液调节pH至7～8，析出左旋磷酸酯二钠。对该工艺进行验证发现，该技术方案存在以下缺点：1)减压浓缩除水的工艺无法工业化生产，在反应釜内浓缩时间太长并且无法控制浓缩终点；2)第一次调节pH至3.0～5.0，无法保证无机酸碱中和反应充分，易导致酸残留，在第二次调节pH时与产物一并析出，使得产品中无机盐含量超标，工艺重复性差，多次试验无机盐含量均大于2％，并不能达到该专利说明书中实施例1所述的0.16％或实施例2所述的0.7％，无法放大生产中使用。

专利CN201610122940.7公开：1)磷酸中间体的合成：左旋奥硝唑和有机溶剂搅拌溶解均匀，保持温度为-10℃～50℃，滴加磷酸酯化剂，在20℃～25℃下反应3～6小时，当料液中左旋奥硝唑含量≤0.3％时，反应结束，减压蒸馏溶剂，得到磷酸中间体；2)左旋奥硝唑磷酸的合成：将磷酸中间体缓慢滴加纯水，滴加完毕后继续在20～25℃下搅拌2h，20％的碳酸氢钠溶液调节pH值至6.0，减压浓缩至水分蒸发完毕，加入乙酸乙酯/石油醚析出左旋奥硝唑磷酸；3) 将左旋奥硝唑磷酸加入碱性钠化合物，搅拌反应2h，当液相中左旋奥硝唑磷酸含量≤0.1％时，反应结束，降温至-10℃～-5℃，过滤，得到五水合左旋奥硝唑磷酸二钠成品。对该工艺进行验证发现，该技术仅通过最后碱液中的水溶解无机盐，除盐不充分，产品中含有过量无机盐 (氯化物含量大于3％)。