[发明专利]没食子酸在制备治疗酒精性肝病的药物中的应用

说明书

本发明公开了没食子酸在制备治疗酒精性肝病的药物中的应用，属于医药技术领域。本发明通过酒精刺激建立了酒精性肝病的动物模型和细胞模型，观察没食子酸对酒精诱导的肝细胞损伤与程序性坏死的干预作用，研究发现没食子酸在体内和体外实验中均能显著减轻酒精诱导的肝细胞损伤，抑制肝细胞程序性坏死，为预防和治疗酒精性肝病提供了新思路。

技术领域

本发明属于医药技术领域，具体涉及没食子酸在制备治疗酒精性肝病的药物中的应用。

背景技术

酒精性肝病系指长期酗酒所引起的肝脏疾病，酒精性肝病的初期表现为酒精性脂肪肝。根据世界卫生组织统计，全球饮酒人数高达23亿，其中约7500万人罹患酒精性肝病。在亚洲，酒精性肝病的发病率在各类肝病中位列第二，仅次于病毒性肝炎。长期酗酒通常会导致大量肝细胞死亡并伴随严重的肝脏炎症反应。如果无及时有效的干预措施，酒精性肝炎会逐渐发展为酒精性肝纤维化、肝硬化甚至肝癌。因此，发明安全有效的抗酒精性肝病药物迫在眉睫，具有重大意义。

严重酗酒往往诱发广泛性肝细胞死亡和炎症反应。细胞程序性坏死是推动炎症发生发展的核心事件，是酒精诱导肝脏炎症反应的病理基础。程序性坏死是一个涉及复杂信号网络的高精度调控过程，主要由肿瘤坏死因子受体1(TNFR1)、Toll样受体(TLR)家族等启动，通过受体相互作用蛋白激酶1(RIPK1)和RIPK3传递死亡信号，募集并磷酸化混合系列蛋白激酶样结构域(MLKL)，磷酸化的MLKL相互结合形成同型寡聚体，最终执行程序性坏死过程。程序性坏死的细胞会释放大量细胞内容物，被称为损伤相关分子模式(DAMPs)，包括高迁移率族蛋白B1(HMGB1)、IL-1α、IL-33等。DAMPs激活免疫细胞，促使其合成并分泌炎性因子，进一步触发细胞程序性坏死，形成恶性循环，严重阻碍疾病逆转。程序性坏死是推动酒精性肝病发生发展的核心因素。寻找抑制酒精诱导的肝细胞程序性坏死进而改善酒精性肝病的药物至关重要，已经引起国内外越来越多的关注。

目前，针对酒精性肝病的发生、发展机制，已经有一系列治疗酒精性肝病的药物和方法，临床上酒精性肝病的首要治疗措施是戒酒，以逆转早期酒精性肝病，降低疾病死亡率。然而对于重度酒精性肝病患者，肝移植是惟一的根本治疗措施，但因操作复杂、费用昂贵、供体稀缺，其临床运用极度受限。临床常用药物，如皮质类固醇、己酮可可碱，虽能减轻部分临床症状，但毒副作用明显、疗效个体差异大等因素严重限制了其广泛使用。目前，对于酒精性肝病这个世界性的医疗堡垒的干预依旧缺乏力量，寻找能有效阻止或者逆转酒精性肝病的治疗方法已经迫在眉睫，研发安全有效的治疗药物具有重大意义。

近年来，传统中药及其有效成分在酒精性肝病的治疗方面体现出了巨大的优势，中药有效成分已成为临床新药开发的重要宝库。没食子酸是一种天然的植物酚类化合物，化学名为3,4,5-三羟基苯甲酸，其广泛存在于石榴、葡萄、坚果和绿茶中。已有研究显示，没食子酸对不同病因引起的肝损伤具有有效保护作用，如扑热息痛、四氯化碳和甲氨蝶呤等。

但是，关于没食子酸在抗酒精性肝病中的应用，目前还未见任何报道。

发明内容

本发明的目的在于提供没食子酸在制备治疗酒精性肝病的药物中的应用。

为了实现上述目的，本发明采用以下技术方案：

本发明采用小鼠酒精性肝病模型以及人肝细胞系LO2建立的酒精性肝细胞损伤模型，研究没食子酸在整体、细胞与分子水平上对肝细胞损伤以及程序性坏死的影响，明确没食子酸的抗酒精性肝病活性及分子机理，为将其制备为酒精性肝病治疗药物提供重要依据。

实验结果表明，没食子酸具有优良的抗酒精性肝病的活性，没食子酸显著改善酒精性肝病小鼠的肝脏损伤情况，体外抑制酒精引起的肝细胞活力下降，减轻肝细胞损伤，并抑制肝细胞程序性坏死的作用。

本发明所涉及的酒精性肝病治疗药物其活性成分为没食子酸，按照常规的药物制剂工艺制备成一种适合临床上实用的药物制剂，具备显著的减轻肝细胞损伤和抑制程序性坏死的抗酒精性肝病疗效。