[发明专利]一种多价肺炎球菌结合疫苗

说明书

本发明提供一种多价肺炎球菌结合疫苗。本发明的多价肺炎球菌结合疫苗，由液体注射剂和冻干粉剂两部分组成，液体注射剂，含肺炎球菌血清型1、2、3、4、5、6A、6B、7F、9V、12F、14、18C、19A、19F、23F共15种，以白喉类毒素为载体蛋白制备的结合物；冻干粉剂，含肺炎球菌血清型8、10A、11A、15B、22F、24F、33F、35B共8种，以破伤风类毒素为载体蛋白制备的结合物，以上组合由液体注射剂溶解冻干粉剂后联合使用，用于预防由所包含血清型的肺炎球菌所引起的感染。

技术领域

本发明属于医药生物领域，涉及一种肺炎疫苗，由2部分组成，分别含肺炎球菌血清型15种和8种，联合使用，用于预防由所包含血清型的肺炎球菌所引起的感染。

背景技术

肺炎球菌(Streptococcus pneumoniae)是引起儿童和老人罹患肺炎、脑膜炎、菌血症等的主要病原菌，在全球有很高的发病率和死亡率。目前已有预防用制剂(疫苗)在不同人群中使用，包括在2岁以上人群中使用的肺炎球菌多糖疫苗和能在婴幼儿中使用的肺炎球菌结合疫苗。肺炎球菌多糖疫苗只有一种，是23价肺炎球菌多糖疫苗，包括的肺炎血清型为1、2、3、4、5、6B、7F、8、9N、9V、10A、11A、12F、14、15B、17F、18C、19F、19A、20、22F、23F和33F。肺炎球菌结合疫苗包括10价和13价，其中10价肺炎球菌结合疫苗包含的血清型为1、4、5、6B、7F、9V、14、18C、19F和23F，13价肺炎球菌结合疫苗包含的血清型为1、3、4、5、6A、6B、7F、9V、14、18C、19A、19F和23F。国际上已进入临床试验阶段还未上市的肺炎球菌结合疫苗还包括15价和20价，其中15价肺炎球菌结合疫苗包含的血清型为1、3、4、5、6A、6B、7F、9V、14、18C、19A、19F、22F、23F和33F，20价肺炎球菌结合疫苗包含的血清型为1、3、4、5、6A、6B、7F、8、9V、10A、11A、12F、14、15B、18C、19F、19A、22F、23F和33F。

发明人按照肺炎球菌在亚洲和非洲地区流行血清型的情况，开发了一款15价肺炎球菌结合疫苗，包含血清型为1、2、3、4、5、6A、6B、7F、9V、12F、14、18C、19A、19F和23F，获得国家药品监督管理局的临床试验批件(批件号：2017L04692)开展临床研究，初步的人体血清学结果显示，2和3月龄的儿童完成基础免疫后，特异性抗体0.35μg/ml的比例基本都在90％以上。

随着肺炎结合疫苗在国内外的使用，不同地区流行的血清型分别发生了明显变化，一些非疫苗含盖血清型的发病率上升明显，国际上更高价次的肺炎球菌结合疫苗的开发也在紧锣密鼓的进行中。但随着价次的提高，载体蛋白质的选择也需要考虑，已有数个研究报道多价结合疫苗的载体抑制现象(赵娜娜等.糖结合疫苗及其免疫干扰的研究进展.《中国医学创新》2013年24期；谭亚军等.多糖蛋白结合疫苗中载体蛋白的研究及应用。《中国疫苗和免疫》2013年04期)，所选型别越多，就需要考虑选择多种载体以避免载体抑制效应。发明人在原有15价肺炎球菌血清型的基础上，根据目前国际、国内肺炎血清型的流行现状和趋势，选择增加了8、10A、11A、15B、22F、24F、33F和35B共8个血清型，采用了不同的载体蛋白质制备结合物。不同载体蛋白质制备结合物联合使用时是否会产生有效的免疫应答必须获得动物和人体上的验证数据，此外，不同的结合方法以及组合也都可能产生不同的免疫效果。发明人试验发现，以液体15价肺炎球菌结合物(白喉类毒素载体)溶解8价肺炎球菌结合物(破伤风类毒素载体)后联合免疫小鼠，诱导的特异性抗体滴度不差于液体注射剂和冻干粉剂单独免疫的，个别型别甚至优于单独免疫的，说明以这种方式制备的产品组合能诱导产生针对组合中所含各个血清型的特异性抗体，联合使用也未对抗体的诱导产生干扰和抑制。

发明人采用液体注射剂和冻干粉剂构成联合疫苗的整体，每个组成单位采用了一种载体蛋白，保持了产品的均一和稳定。用前混合再注射，在动物实验中观察到明显的免疫诱导效果。这种组合方式具有以下明显优势：

1.增加产品稳定性