[发明专利]一种N-(3-(嘧啶-2-基)苯基)苯磺酰胺类衍生物、药物组合物、制备方法及应用

说明书

本发明属于生物医药技术领域，提供了一种N‑(3‑(嘧啶‑2‑基)苯基)苯磺酰胺类衍生物、药物组合物、制备方法及应用，所述N‑(3‑(嘧啶‑2‑基)苯基)苯磺酰胺类衍生物为具有式I结构的化合物、立体异构或其药学上可接受的盐、同位素化合物。所述式I结构为：其中，R₁，R₂可以组成取代或不取代的哌啶或哌嗪环；R₃代表(1‑甲基哌啶‑4‑基)甲基、(2‑氧代哌啶‑4‑基)甲基或(4‑氧代环己烷基)甲基。所述N‑(3‑(嘧啶‑2‑基)苯基)苯磺酰胺类衍生物可以作为有效的c‑Met抑制剂，同时其药物组合物具有良好的多种抗肿瘤药理活性。

技术领域

本发明属于生物医药技术领域，具体涉及一种N-(3-(嘧啶-2-基)苯基)苯磺酰胺类衍生物、药物组合物、制备方法及应用。

背景技术

癌症是威胁人类健康的重大疾病之一，目前癌症的主要治疗方式包括药物治疗、手术治疗、放射治疗等，其中药物治疗是最常用的治疗方式之一。传统的细胞毒药物无法区分肿瘤细胞和正常细胞，常导致严重的副作用，而靶向药物以肿瘤细胞作为特异性靶点，能准确作用于肿瘤，在极大提高癌症的治疗水平的同时能够有效降低不良反应率。

受体酪氨酸激酶（receptor tyrosine kinase，简写为RTKs）是催化细胞质内的酪氨酸残基自身磷酸化及C-末端的蛋白质结构域的信号转导通路的关键酶。其中c-Met是受体酪氨酸激酶的亚族，它包括巨噬细胞刺激蛋白受体等相关的蛋白质，其表达发生在内皮细胞、上皮细胞和间充质细胞中，不同于其它激酶，受体酪氨酸激酶c-Met作为肿瘤信号网络通路中的关键节点蛋白，可以与细胞表面其它激酶、受体相互作用，从而引起人们的注意。c-Met在绝大部分癌中高表达，其在肿瘤发展、转移等各个环节中发挥重要作用。

目前，针对c-Met和其配体HGF（Hepatocyte growth factor，肝细胞生长因子）的抑制剂有多种药物已上市，如克唑替尼。但是这些药物均存在明显不足，因此，研究和发现新的c-Met抑制剂具有重要意义。

发明内容

本发明的研究者发现具有式I结构的化合物具有较好的c-Met抑制活性，在制备治疗肿瘤的药物方面具有非常良好的应用前景。本发明的目的在于提供N-(3-(嘧啶-2-基)苯基)苯磺酰胺类衍生物、药物组合物、制备方法及应用。N-(3-(嘧啶-2-基)苯基)苯磺酰胺的结构式为：

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为实现上述发明目的，本发明采用的技术方案如下：

本发明第一方面，提供一种具有式I结构的化合物、立体异构或其药学上可接受的盐、同位素化合物：

其中，R₁，R₂可以组成取代或不取代的哌啶或哌嗪环；

R₃代表(1-甲基哌啶-4-基)甲基、(2-氧代哌啶-4-基)甲基或(4-氧代环己烷基)甲基。

本发明第二方面，提供一种如上所述的具有式I结构的化合物、立体异构或其药学上可接受的盐、同位素化合物的制备方法，包括如下步骤：

中间体IV的合成：

将具有式II结构的化合物II、具有式III结构的化合物III以及第一种碱溶于第一反应溶剂中，在第一预设温度下反应，反应完毕后减压除去部分第一反应溶剂，加入水，用第一有机溶剂进行萃取、干燥，浓缩后层析分离，得具有式IV结构的中间体IV；

中间体V的合成：

将所述中间体IV以及第二种酸溶于第二反应溶剂中，在第二预设温度下反应，反应完毕后用第二溶剂淬灭反应，有机层浓缩，柱层析分离，得具有式V结构的中间体V；