[发明专利]5,6-二氢吡嗪并[2,3-c]异喹啉化合物

说明书

本发明公开了一类5,6‑二氢吡嗪并[2,3‑c]异喹啉化合物。本发明涉及一类式(1)所示的化合物及其制备方法，及式(1)化合物及其各异构体、各晶型、药学上可接受的盐作为EGFR抑制剂在抗肿瘤等EGFR相关疾病的药物制备中的用途。

技术领域

本发明属涉及药物化学领域，更具体而言，涉及一类5,6-二氢吡嗪并[2,3-c]异喹啉化合物，及其制备方法和该类化合物作为EGFR抑制剂在制备抗肿瘤药物中的用途。

背景技术

肺癌是常见的恶性肿瘤之一，每年全球新发肺癌病例数约在160万，因肺癌导致的死亡患者每年约在140万。而其中，非小细胞肺癌(non-small cell lung cancer,NSCLC)约占肺癌总数的80％-85％左右(Nature,2018,553,446–454)。

EGFR蛋白家族是一类蛋白激酶，负责传导促有丝分裂信号，在生长发育中发挥了重要的作用。大量的体外肿瘤细胞，动物模型以及人类肿瘤样本的分析和研究表明EGFR家族蛋白的突变导致人类肿瘤发展，是多种癌症发生和发展的重要诱因之一。因此靶向和抑制EGFR突变蛋白的活性是治疗相关肿瘤的重要手段。研究显示EGFR基因突变在大约12到47％的非小细胞肺癌中能够被发现。在非小细胞肺癌中，两类最常见的EGFR基因突变为外显子19缺失(del19)和在外显子21中的L858R错译(L858 missense mutation)突变。这两类突变会导致EGFR蛋白不依赖配体而持续激活。虽然具有EGFR蛋白Del19或L858R突变的NSCLC患者对于EGFR蛋白激酶抑制剂(EGFR TKI)例如erlotinib、gefitinib、afatinib或osimertinib的靶向治疗更为敏感，能够在临床上获得较高的(60-85％左右)的客观缓解率(objective response rate,ORR)，但是这一响应通常不会持续太久，大多数使用第一代或第二代EGFR TKIs的患者会在约11个月时发生疾病进展。耐药分析显示在大约50-70％耐药患者中，耐药分子机制是EGFR基因获得第二种突变，称为T790M突变(T790M+)(CancerDiscov.2012,2,872-5)。这一二次突变使第一代和第二代EGFR TKIs对于突变肿瘤细胞失去抑制活性。osimertinib作为第三代共价EGFR TKI，被开发用来治疗具有EGFR del19和L858R突变并伴随或不伴随T790M突变的肿瘤。虽然osimertinib针对T790M突变导致的耐药具有较高的响应率，然而，大约70％的患者最终也会发生耐药，疾病会在大约10个月后再次进展(Lung Cancer.2017,108,228-231)。对第三代EGFR TKI耐药的分子机制研究显示，在大约20-40％经历osimertinib治疗并复发的病人中，一个主要的耐药机制是EGFR基因获得第三重突变，即C797S突变。而且，在经过第三代EGFR TKI治疗后，具有EGFR del19/L858RT790M C797S突变体的患者已不能再对第一代、第二代或第三代EGFR TKIs响应。2015年Thress等人首次报道了基于15例患者对于osimertinib的耐药分析，发现其中约有40％的耐药由C797S突变而来(Nature Medicine,2015,21,560-562)。2017年ASCO，Piotrowska和周彩存各报道了23例和99例患者耐药分析，两者的分析结果都显示大约有22％左右的耐药由C797S突变引起。所以靶向抑制EGFR del19/L858R T790M C797S突变能够克服osimertinib耐药，但目前还未有上市的EGFR TKI能够抑制EGFR del19/L858R T790MC797S突变体，所以研究和发现第四代EGFR TKI来满足这一尚未被满足的临床需求非常迫切。