[发明专利]关于氯雷他定关键中间体的一种制备方法

权利要求书

1.关于氯雷他定关键中间体的一种制备方法，其特征在于，包括以下步骤：

（1）

在常温下于三口瓶中加入AcOH和H₂O，以及浓H₂SO₄，然后再加入起始原料三甲基-2-氰基吡啶，搅拌反应，升温至60℃时，再缓慢滴加叔丁醇，于70-80℃搅拌反应后得到产物N-（叔丁基）-3-甲基吡啶酰胺（化合物II）；

（2）

在常温下于三口瓶中加入N-（叔丁基）-3-甲基吡啶酰胺（化合物II）和NaBr，，将其溶于THF，搅拌反应，N₂置换三次后，冰浴使反应体系降温至0℃，然后用注射器缓慢滴加n-BuLi，再滴加另一原料氯苄氯，控温于0-5℃搅拌反应后得到产物N-（叔丁基）-3-（3-氯苯基乙基）吡啶酰胺（化合物III）；

（3）

在常温下于三口瓶中加入N-（叔丁基）-3-（3-氯苯基乙基）吡啶酰胺（化合物III）和POCl₃，加热至60~120℃下反应得到产物3-（3-氯苯乙基）-2-氰基吡啶（化合物IV）；

（4）

在常温下将现制好的格氏试剂上清液倒入到三口瓶中，再缓慢加入3-（3-氯苯乙基）-2-氰基吡啶（化合物IV），N₂流保护下加热至30~60℃反应得到（3-（3-氯苯乙基）吡啶-2-基）（1-甲基哌啶-4-基）甲酮（化合物V）；

（5）

在常温下于三口瓶中加入H₂SO₄和H₃BO₃，再缓慢加入（3-（3-氯苯乙基）吡啶-2-基）（1-甲基哌啶-4-基）甲酮（化合物V），加热至100~120℃反应得到氯雷他定的关键中间体8-氯-11-（1-甲基哌啶-4-亚甲基）-6,11-二氢-5H-苯并[5,6]环庚[1,2-b]吡啶（化合物I）。

2.按照权利要求1所述的关于氯雷他定关键中间体的一种制备方法，其特征在于，步骤（5）（3-（3-氯苯乙基）吡啶-2-基）（1-甲基哌啶-4-基）甲酮和H₂SO₄投料摩尔比为1:12~1:18。

3.按照权利要求1所述的关于氯雷他定关键中间体的一种制备方法，其特征在于，步骤（5）（3-（3-氯苯乙基）吡啶-2-基）（1-甲基哌啶-4-基）甲酮和H₂SO₄投料摩尔比为1:15.1。

4.按照权利要求1所述的关于氯雷他定关键中间体的一种制备方法，其特征在于，步骤（5）（3-（3-氯苯乙基）吡啶-2-基）（1-甲基哌啶-4-基）甲酮和H₃BO₃投料摩尔比为1:5~1:8。

5.按照权利要求1所述的关于氯雷他定关键中间体的一种制备方法，其特征在于，步骤（5）（3-（3-氯苯乙基）吡啶-2-基）（1-甲基哌啶-4-基）甲酮和H₃BO₃投料摩尔比为1:6.7。

6.按照权利要求1所述的关于氯雷他定关键中间体的一种制备方法，其特征在于，步骤（5）反应的温度为100-140℃。

7.按照权利要求1所述的关于氯雷他定关键中间体的一种制备方法，其特征在于，步骤（5）反应的温度为120℃。