[发明专利]高三尖杉酯碱靶向治疗剂及其应用

说明书

本发明提供了新的抗人CD79b的单克隆抗体以及其与高三尖杉酯碱的缀合物，用于抗癌或肿瘤。另外，本发明还涉及上述化学产品的制备方法、药物组合物和医药应用等。

技术领域

本发明属于医药和抗体技术领域，具体而言，本发明涉及新的CD79抗体及其与高三尖杉酯碱的缀合物，用于抗癌或肿瘤。另外，本发明还涉及上述化学产品的制备方法、药物组合物和医药应用等。

背景技术

高三尖杉酯碱(omacetaxine mepesuccinate,简称为HHT)用是提取自三尖杉属植物的一种有效抗癌成分，对多种癌细胞株有显著的抑制生长作用。它早在上世纪九十年代就被我国卫生部批准为常用抗癌药物。近年来其抗癌效果也得到了国际上的承认，美国FDA于2012年批准了高三尖杉酯碱注射液(Synribo)用于治疗慢性粒细胞白血病。

CD79b蛋白是一种B细胞表面抗原，在多种癌细胞中表达，尤其是在超过90％的非霍奇金B细胞淋巴瘤中表达。所以其被作为靶位而开发抗体也被得到了广泛关注，例如国际专利申请WO2014011519、WO2014011521、WO2014177615、WO2016040856、WO2016090210、WO2016205176、WO2016021621、WO2017009474等记载的。

然而，现有技术公开的靶向CD79b的抗体中效果优异的单克隆抗体十分有限，无法满足对癌症和肿瘤的治疗需要。在现有技术无法预期能获得效果优异的靶向CD79b的单克隆抗体的情况下，经过十分艰巨的努力，并且凭借一些运气，本发明人令人意外地筛选得到了一种鼠源单克隆抗体，并通过自主平台优化出了它的人源化抗体，它们与CD79b的结合亲和力高，尤其是与高三尖杉酯碱缀合后，产生的抗体药物缀合物能高效地抑制肿瘤细胞增殖。

发明内容

本发明的要解决的技术问题在于提供新的CD79抗体及其与高三尖杉酯碱等抗癌药物化合物的缀合物，用于抗癌或肿瘤。另外，本发明还涉及上述化学产品的制备方法和医药应用等。

具体而言，在第一方面，本发明提供了抗人CD79b的单克隆抗体或其抗原结合片段，其包含重链可变区和轻链可变区，其中，重链可变区包含的HCDR1、HCDR2和HCDR3的氨基酸序列分别如SEQ ID NO：2、3和4所示，轻链可变区包含的LCDR1、LCDR2和LCDR3的氨基酸序列分别如SEQ ID NO：7、8和9所示。在本文中，重链可变区和轻链可变区的互补决定簇(CDR)的氨基酸由Chothia编号系统确定并注释。

优选在本发明第一方面的抗体或其抗原结合片段中，所述抗体为鼠源抗体、嵌合抗体、人抗体或人源化抗体。例如，所述抗体为鼠源抗体，其轻链可以包含鼠源κ、λ链或其变体的轻链FR区和/或轻链恒定区，其重链可以包含鼠源IgG1、IgG2、IgG3、IgG4或其变体的重链FR区和/或重链恒定区。在本发明的一个具体实施方式中，鼠源抗体的重链可变区的氨基酸序列如SEQ ID NO：1所示，轻链可变区的氨基酸序列如SEQ ID NO：6所示。

又如，所述抗体为人源化抗体，其轻链可以包含人源κ、λ链或其变体的轻链FR区和/或轻链恒定区，其重链可以包含人源IgG1、IgG2、IgG3或IgG4或其变体的重链FR区和/或重链恒定区。在本发明的一个具体实施方式中，人源化抗体的重链可变区的氨基酸序列如SEQ ID NO：5所示，轻链可变区的氨基酸序列如SEQ ID NO：10所示。

在本文中，抗体的抗原结合片段是保留了完整抗体的抗原结合活性的任何片段。优选在本发明第一方面的抗体或其抗原结合片段中，所述抗原结合片段可以是Fab、(Fab’)₂、Fv、线性抗体、scFv、、sdAb、sdFv、纳米抗体、peptibody、结构域抗体或多特异性抗体(如，双特异性抗体、diabody、triabody等)，优选是Fab、(Fab’)₂、Fv或scFv。